De rol van NKX2-1 in T-cel acute lymfatische leukemie en NKX2-1 coöperatie met de ribosomale RPL10 R98S en met NOTCH1 mutaties.

T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL) ontstaat door het verwerven van minstens 10 mutaties in onrijpe T-cellen. Dit verwerven gebeurt niet willekeurig: bepaalde mutaties komen vaak samen voor terwijl anderen nooit samen voorkomen. Recent werk onthulde interessante biology die aantoont hoe mutaties die samen voorkomen mekaar versterken en actief samenwerken (co-operatie) om leukemie te veroorzaken. Hoge expressie van transcriptiefactor NKX2-1 komt vaak samen voor met de ribosomale RPL10 R98S mutatie in T-ALL. Wij karakterisserden hoe RPL10 R98S T-ALL bevordert en hoe het samenwerkt met NOTCH1 mutaties. De rol van NKX2-1 in T-ALL is onbegrepen en zullen we hier bestuderen, alsook de moleculair biologische mechanismen waarop RPL10 R98S en NOTCH1 met NKX2-1 samenwerken in het onstaan van T-ALL. We zullen bekijken hoe NKX2-1 op zich en in combinatie met RPL10 R98S en NOTCH1 hematopoietische cellen beïnvloedt. Onze preliminaire data geven aan dat de co-operatie van NKX2-1 en RPL10 R98S zich op transcriptioneel niveau situeert. Wij zullen de genen identificeren die NKX2-1 bindt en reguleert en zullen testen hoe RPL10 R98S en NOTCH1 dit beïnvloeden. Finaal zullen we ook een gerichte CRISPR-Cas9 screens uitvoeren waarin we zullen testen hoe afhankelijk leukemie cellen zijn voor hun expansie in muizen van de transcriptionele veranderingen geïnduceerd door NKX2-1 + RPL10 R98S + NOTCH1. Deze CRISPR screen zal nieuwe doelwitten voor therapie identificeren voor dit subtype van T-ALL.