< Terug naar vorige pagina

Project

Hoe sporadische Alzheimer gerelateerde risicogenen bijdragen tot de verstoring van lysosomale homeostase zoals waargenomen in vroege stadia van de neuropathogenese: focus op PLD3.

Fosfolipase D3 (PLD3) is een herseneiwit waarvan de cellulaire functies onopgehelderd zijn. Nochtans werd PLD3 in genetische studies geïdentificeerd als een risicofactor voor de ontwikkeling van de laattijdige vorm van de ziekte van Alzheimer, bij uitstek de meest voorkomende dementievorm. In hersenen is PLD3 gelokaliseerd in de afbraakorganellen van zenuwcellen; organellen waarvan we weten dat ze in vroege stadia van de ziekte niet optimaal functioneren en mee betrokken zijn bij het aggregeren van toxisch amyloid en de bijhorende metabole ontregelingen. De centrale onderzoeksvraag hier is welke functie PLD3 speelt in deze organellen en hoe het foutlopen ervan afbraak- en transportproblemen veroorzaakt in de zenuwcel; hetgeen uiteindelijk leidt tot zenuwsterfte. Dit zal onderzocht worden m.b.v. nanotechnologie waarbij de afbraakorganellen worden geïsoleerd door magnetische nanodeeltjes om vervolgens hun eiwit- en lipidensamenstelling te analyseren. Hiertoe worden nieuwe celmodellen ontwikkeld, enerzijds neuroblastoma cellen waarin PLD3 wordt uitgeschakeld en anderzijds humane zenuwcellen afgeleid van fibroblasten afkomstig van patiënten met PLD3 polymorfismen. Deze methodiek zal ons in staat stellen de sterkst getroffen mechanismen in PLD3-risicodragers aan te wijzen en om de mutatie-afhankelijkheid van deze dysfuncties aan te tonen. Indien succesvol, wordt deze strategie uitgebreid naar andere Alzheimer-risicofactoren, wat het generisch karakter van het voorstel onderlijnt.

Datum:1 jan 2020 →  31 dec 2023
Trefwoorden:Alzheimer’s disease, Phospholipase D3 (PLD3), lysosomal homeostasis
Disciplines:Neurologische en neuromusculaire ziekten, Bio-informatica data-integratie en netwerkbiologie, Medische biochemie en metabolisme niet elders geclassificeerd, Membraanstructuur en -transport, Intracellulaire compartimenten en transport