Opheldering van het beschermend effect van repeat RNA-bindende proteïnen op de RNA toxiciteit bij amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Amyotrofische laterale sclerose is een dramatische neurodegeneratieve aandoening gekarakteriseerd door het selectief afsterven van de motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg. Dit leidt tot het overlijden van de patiënt ongeveer 2 tot 5 jaar na het detecteren van de eerste symptomen. In 1 van de 10 patiënten is ALS een familiale ziekte en dan is een hexanucleotide herhaling in een niet-coderend deel van het C9orf72 gen in de meeste gevallen verantwoordelijk voor de ziekte (C9-ALS patiënten). Wij hebben een transiënt zebravismodel op punt gesteld voor deze vorm van ALS en onze gepubliceerde data geven aan dat RNA toxiciteit (door het hexanucleotide repeat bevattende RNA) een belangrijke rol speelt in dit ALS model. Preliminaire data geven ook aan dat deze toxiciteit kan tegengegaan worden door verschillende RNA-bindende proteïnen tot expressie te brengen. Het doel van dit project is om dit beschermend effect verder te karakteriseren en om het onderliggende mechanisme op te helderen in een transiënt en in een stabiel zebravismodel. Daarenboven maken we gebruik van motorneuronen afgeleid van iPSCs van C9-ALS patiënten. In een tweede deel gaan we na of de repeats een effect hebben op de expressie van de RNA-bindende proteïnen gebruik makend van de verschillende modellen en post-mortem materiaal van C9-ALS patiënten. Globaal genomen zullen we een beter inzicht verkrijgen in de rol van RNA-bindende proteïnen in ALS en dit kan leiden tot nieuwe therapeutische doelwitten.