Oligodendrocyten bij het Wolfram-syndroom: omstanders of partners in crime?

Wolfram syndroom is een zeldzame erfelijke ziekte die leidt tot diabetes, blindheid, doofheid en andere neurologische problemen. De ziekte begint in de kinderjaren en patiënten overlijden rond de leeftijd van 30 jaar. De ziekte wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in het WFS1-gen, en deze mutaties geven aanleiding tot een verlies van functie van het WFS1-proteïne. Dit gaat gepaard met ER stress, ontregeling van Ca2+ homeostase en mitochondriale dysfunctie. In de hersenen van Wolfram patiënten is er een opvallend verlies aan witte stof. Dit, in combinatie met de wetenschap dat myelinizerende oligodendrocyten bijzonder gevoelig zijn aan ER stress, doet vermoeden dat oligodendrocyten een belangrijke bijdrage leveren aan de neurodegeneratie die vastgesteld wordt in Wolfram patiënten. Daarom willen we in dit project bestuderen wat het effect is van ‘zieke’ oligodendrocyten verkregen uit iPSC cellen van Wolfram patiënten op de werking van ‘gezonde’ neuronen. Hiervoor zullen we focussen op ER stress, mitochondriale dysfunctie en celmetabolisme als potentiële onderliggende mechanismen. We zullen ook de functie van het WFS1-proteïne verder onderzoeken door zijn bindingspartners te identificeren. Tenslotte zullen we ook de interactie tussen oligodendrocyten en neurodegeneratie bestuderen in een Wfs1-muismodel, en bewijs verzamelen dat de ziekte in deze muizen kan afgeremd/genezen worden door te interfereren met de onderzochte cellulaire processen en WFS1-bindingspartners.