ONDERZOEK NAAR VEROUDERINGSGERELATEERDE BIOMARKERS BIJ INDIVIDUEN MET BORSTKANKER EN ZONDER KANKER

De laatste jaren wordt steeds meer erkend dat verschillende personen het verouderingsproces in verschillende tempo's ondergaan. Hoewel chronologische leeftijd traditioneel gezien als maatstaf voor veroudering heeft gediend, biedt het slechts een eenzijdig beeld. We weten nu dat leeftijdsgerelateerde ziekten of aandoeningen onafhankelijk bijdragen aan ongunstige uitkomsten en het verouderingsproces versnellen, resulterend in een breed scala van biologische veroudering bij ouderen van dezelfde chronologische leeftijd. Het gebruik van biomarkers kan bijdragen aan het begrijpen van het veelzijdige verouderingsproces en het afstemmen van interventies om te voldoen aan de unieke behoeften van deze zeer diverse populatie.

Dit heterogene verouderingspatroon wordt weerspiegeld door verschillende gradaties van kwetsbaarheid, een klinische situatie die wordt geassocieerd met nadelige gebeurtenissen zoals institutionalisering, functionele afhankelijkheid en sterfte. In Hoofdstuk II richtten we ons op het identificeren van een dergelijke biomarker, methylmalonzuur (MMA). We hebben een cohort van oudere individuen (≥70 jaar) met borstkanker en een geriatrische evaluatie (n=119) opgenomen. We hebben hun serum MMA-spiegels bij borstkanker diagnose gemeten en klassieke klinische parameters zoals leeftijd en nierfunctie verzameld. Onze resultaten toonden aan dat hogere serum MMA-spiegels geassocieerd zijn met klinische kwetsbaarheid, en meer specifiek met verminderde mobiliteit.

Bovendien zijn veroudering en kanker nauw met elkaar verweven, aangezien een gevorderde leeftijd algemeen erkend wordt als een belangrijke risicofactor voor verschillende soorten kanker. Desalniettemin blijven de precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan de complexe interactie tussen veroudering en kankerprogressie onvoldoende opgehelderd, waardoor aanvullende onderzoeksinspanningen gerechtvaardigd zijn. Door verouderingsgerelateerde biomarkers zoals MMA te onderzoeken als mogelijke indicatoren van metastase, kunnen we waardevolle inzichten verwerven in de complexe verbindingen tussen veroudering en de voortgang van kanker. Met dit doel hebben we een 1:1 geval-controlestudie uitgevoerd waarbij 84 borstkankerpatiënten werden opgenomen die binnen 5 jaar na de diagnose uitzaaiingen ontwikkelden, en een gelijk aantal gematchte controlegroepen die vrij waren van uitzaaiingen binnen 5 jaar. Onze resultaten toonden geen significant verschil in MMA-niveaus tussen de groep met uitzaaiingen en de groep zonder uitzaaiingen. Aangezien oudere personen met kanker vaak onderbehandeld worden in klinische trials vanwege zorgen over het tolerantievermogen van de behandeling, wilden we in Hoofdstuk III de impact van chemotherapie op het immuunsysteem evalueren. We hebben een cohort van oudere individuen (≥70 jaar) met borstkanker opgenomen die een upfront operatie hadden ondergaan en werden nabehandeld met ofwel chemotherapie (n=39) ofwel antihormoontherapie (n=32) op basis van de keuze van de clinici. We hebben een reeks immunosenescence-gerelateerde biomarkers voor, tijdens en na chemotherapie gemonitord. Onze resultaten geven aan dat chemotherapie alleen een tijdelijke verstoring/remming veroorzaakte in deze biomarkers, met het potentieel om op lange termijn het immuunsysteem te stimuleren. Bovendien ervaarden patiënten met een betere voedingsstatus bij aanvang minder verstoring van het immuunsysteem.

Tot slot worden steeds meer oudere personen functioneel afhankelijk en zeer kwetsbaar, wat leidt tot de noodzaak van opname in een rust- en verzorgingstehuis (RVT). RVT bewoners zijn over het algemeen veel kwetsbaarder dan de algemene oudere populatie die in de gemeenschap leeft, en hebben een slechtere overleving. Daarom hebben we in Hoofdstuk IV de waarde van verschillende verouderingsbiomarkers geëvalueerd voor de voorspelling van overleving voor deze kwetsbare populatie. We hebben 94 verpleeghuisbewoners in deze studie opgenomen en het basis niveau van verschillende miRNA's en meerdere ontstekingsmoleculen in plasma gemeten. We ontdekten dat chronologische leeftijd alleen geen voorspelling kon doen over de overleving, maar door het construeren van een nomogram-voorspellingsmodel met behulp van 6 handtekeningen (geslacht, miR-122-5p, miR-27b-3p, IL-8, miR-30a-5p en miR-885-5p), konden we met succes 1- en 3-jarige mortaliteit voorspellen in zowel de trainings- als validatiesets (alle AUC>0,7). Het model presteerde het beste bij voorspellingen van de 3-jarige mortaliteit, met alle AUC-waarden > 0,82.

Samengevat biedt dit promotieproject nieuw bewijs voor de potentie van biomarkers om de zorg voor oudere personen te verbeteren. Specifiek kunnen geselecteerde biomarkers voor veroudering helpen om bepaalde gebieden van achteruitgang bij patiënten met kwetsbaarheid te identificeren. Daarnaast kunnen biomarkers worden gebruikt om de impact van chemotherapie te evalueren, met het potentieel om behandelingen aan te passen op basis van individuele gezondheidsstatus, zoals de voedingstoestand. Verder kunnen biomarkers de overleving voorspellen bij zeer kwetsbare oudere volwassenen die opgenomen zijn in een RVT, een voorspelling die moeilijk te bereiken is door alleen chronologische leeftijd. Over het geheel genomen suggereren deze bevindingen dat biomarkers de heterogeniteit van het verouderingsproces kunnen onthullen en de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelingsbenaderingen mogelijk maken.