Het ontrafelen van de rol en de regulatie van hypoxie-induceerbare factoren in het functioneren van natuurlijke killercellen in zuurstofarme en activerende omstandigheden.

Natuurlijke killer (NK) cellen zijn potente cytotoxische cellen van het hematopoietisch systeem en spelen een belangrijke rol in de controle van infectie en kanker. NK cellen werken doorgaans in afwijkende omstandigheden, zoals bij zuurstoftekort of hypoxie. Hypoxie stabiliseert zijn primaire regulatoren, de hypoxie-geïnduceerde factoren (HIF)-1? en HIF-2?. Terwijl hypoxie NK celgemedieerde cytotoxiciteit reduceert, is data omtrent andere NK celfuncties tegenstrijdig. Daarenboven is de rol van HIF genegeerd, aangezien slechts één muisstudie aantoonde dat NK cellen zonder HIF-1? indirect tumorregressie tot stand brengen via angiogene in plaats van cytotoxische effecten. Muis NK cellen zijn echter verschillend van humane NK cellen. Daarnaast kunnen behalve hypoxie ook stimuli zoals cytokines HIF stabiliseren. HIF zouden dus een sleutelrol in NK cellen kunnen spelen. Daarom beoogt dit project het bekomen van fundamentele inzichten in de rol en regulatie van HIF in humane NK cellen. Eerst zullen we het effect van hypoxie op (gestimuleerde) NK cellen ontrafelen. Vervolgens zullen we de verschillende rollen van HIF-1? en HIF-2? in het functioneren van NK cellen in hypoxie of stimulerende condities ontleden. HIF isovorm-specifieke knockout NK cellen zullen bekomen worden door CRISPR-Cas9. Ten slotte zullen we ophelderen hoe HIF hun effecten in NK cellen reguleren. De bekomen kennis kan uitermate waardevol blijken in het rationeel sturen van NK cel-gebaseerde immuuntherapieën.

Trefwoorden:"NATURAL KILLER"-CELLEN, HYPOCXIE

Disciplines:Hematologie, Aangeboren immuniteit, Kankertherapie, Celfysiologie, Celtherapie