Detectie van microvasculaire disfunctie tijdens de ontwikkeling van door comorbiditeit geïnduceerde vasculaire cognitieve stoornissen

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werden wereldwijd meer dan 55 miljoen mensen gediagnosticeerd met dementie. Als gevolg van de toegenomen levensverwachting en vergrijzende samenleving neemt het aantal gevallen van dementie snel toe. Hierdoor wordt dementie wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit en afhankelijkheid bij ouderen. Met de snel toenemende aantallen zal de ziektelast van dementie een grote socio-economische uitdaging worden voor onze samenleving.

Vasculaire Cognitieve stoornissen (VCI) bestaan uit een groep van complexe cerebrovasculaire aandoeningen die verband houden met cognitieve beperkingen geassocieerd met veroudering, vasculaire risicofactoren en cerebrovasculaire ziekten. Hoewel in de literatuur VCI vaak wordt aangeduid als de op één na meest voorkomende cognitieve stoornis na de ziekte van Alzheimer (AD), kunnen cerebrovasculaire veranderingen een rol spelen bij verschillende neurodegeneratieve ziekten die mogelijks tot dementie leiden. Recente studies suggereren dat AD een vasculaire oorsprong heeft, waarbij amyloïde-plaques, die een typisch kenmerk zijn van AD, eerder een gevolg of een symptoom zijn van microvasculaire dysfunctie dan de oorzaak van AD 1, 2. Daarom kunnen cerebrovasculaire veranderingen beschouwd worden als de belangrijkste oorzaak van cognitieve stoornissen en dementie. Helaas zijn er momenteel geen specifieke behandelingsmogelijkheden beschikbaar voor VCI. Bestaande therapieën richten zich op het beheersen van de onderliggende vasculaire risicofactoren. Dit kan de ziekteontwikkeling vertragen, maar niet voorkomen. Er is dus een dringende behoefte aan biomarkers voor de vroege opsporing van VCI, vóór de aanvang van klinische symptomen.

De meest voorkomende oorzaak van VCI bij ouderen wordt erkend als een ziekte van de cerebrale microcirculatie, ook wel cerebral Small Vessel Disease (cSVD) genoemd. cSVD verergert vaak onopgemerkt gedurende een lange periode voordat de eerste klinische symptomen zichtbaar worden, wat een vroege diagnose uitdagend maakt. Een beter begrip van de pathofysiologische veranderingen in de cerebrale bloedvaten in aanwezigheid van vasculaire risicofactoren kan belangrijke prognostische informatie verschaffen over de onderliggende mechanismen en het ziekteverloop.

In dit proefschrift hebben we daarom verschillende beeldvormingsmethoden gebruikt om de ziekteprogressie te onderzoeken in een preklinisch rattenmodel van meerdere vasculaire comorbiditeiten dat de klinische pathologie van sporadische cSVD nabootst, de ZSF1 obese rat. We combineerden niet-invasieve en invasieve beeldvormingsmethoden in verschillende stadia van VCI ontwikkeling om zo vroege pathologische veranderingen in de cerebrale bloedvaten te identificeren als gevolg van de aanwezigheid van meerdere vasculaire risicofactoren.

De niet-invasieve beeldvormingstechnieken die momenteel worden gebruikt voor het evalueren van cSVD zijn doorgaans beperkt tot het diagnosticeren van de gevolgen van cerebrovasculaire veranderingen in de hersenen. Vanwege technische beperkingen in de spatiale resolutie is een directe niet-invasieve waarneming van de cerebrale microcirculatie momenteel onmogelijk. Perfusie-MRI kan echter indirect (pathologische) veranderingen in de cerebrale vasculatuur meten. In dit proefschrift hebben we twee conventionele perfusie-MRI-technieken (Arterial Spin Labeling en Dynamic Susceptibility Contrast enhanced MRI) en een nieuwere techniek (Intravoxel Incoherent Motion MRI) gebruikt om niet-invasief te identificeren wanneer microvasculaire veranderingen optraden in ons rattenmodel van meerdere vasculaire comorbiditeiten. Om onze perfusie-MRI-metingen te cross-valideren, voerden we invasieve immunohistochemische metingen met een hoge spatiale resolutie uit waarmee we de cerebrale vasculatuur direct konden meten. We voerden kwantitatieve metingen uit van de cerebrovasculaire morfologie en permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière permeabiliteit in elke fase van de ontwikkeling.

Door deze metingen te combineren, konden we functionele veranderingen in de cerebrale vasculatuur aantonen in een vroeg stadium van de cerebrovasculaire pathologie, terwijl er geen morfologische verschillen werden gevonden. Onze resultaten suggereren dat microvasculaire dysfunctie, eerder dan structurele veranderingen in de microvasculatuur, een cruciale rol speelt in de vroege pathogenese van comorbiditeit-geïnduceerde sporadische cSVD. We hebben aangetoond dat cerebrale perfusie-MRI, in het bijzonder Arterial Spin Labeling, het potentieel heeft om te worden gebruikt als een niet-invasief diagnostisch hulpmiddel voor het detecteren van deze vroege veranderingen in de cerebrale vasculatuur en het verder onderzoek naar de onderliggende pathofysiologische mechanismen van VCI.