Modulation pharmacologique de l'autophagie comme traitement des neuropathies héréditaires

En 2004 notre équipe a découvert plusieurs mutations dans les gènes HSPB1 et HSPB8 liées à différents sous-types de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, soulignant l'importance des petites protéines de 'heat-shock' (sHSP) dans les maladies neuromusculaires. Les protéines HSPB1 et HSPB8 semblent contribuer de manière similaire aux voies de la dégradation cellulaire et à la protéostase. Nos recherches indiquent que l'épuisement ou l'expression des sHSP mutant provoque des déficits de l'autophagie, par une altération de la protéine P62 qui joue un rôle importante dans la formation des phagosomes. Pour la première fois, nous avons identifié que l'autophagie est un mécanisme pathogénique commun à plusieurs gènes, pouvant représenter une cible potentielle pour des thérapies, qui font encore défaut pour les neuropathies périphériques. Notre objectif est de développer une stratégie thérapeutique capable de remédier aux déficits autophagiques observés dans les cellules mutantes HSPB1 et d'améliorer le phénotype neurodégénératif. De plus, nous souhaitons étendre notre approche aux autres sHSP (HSPB8), car les déficits autophagiques ont été identifiés comme une caractéristique commune à ces deux protéines. En outre, notre objectif est de mieux comprendre l'effet moléculaire des protéines HSPB1 et HSPB8 mutant sur l'autophagie, et de découvrir un médicament candidat qui pourrait moduler cette voie cellulaire essentielle et délicate dans les nerf périphériques et les muscles.

Trefwoorden:GENOTYPE-FENOTYPE CORRELATIE, GENETISCHE ZIEKTE

Disciplines:Neurologische en neuromusculaire ziekten