Ontcijferen van de enhancer logica, onderliggend aan cellulaire identiteit tijdens human neurale buis en neurale lijst ontwikkeling, gebruikmakend van single-cell multi-omics en machine learning.

Precieze, robuuste and evolutionair geconserveerde mechanismen liggen aan de basis van de ontogenese van cellulaire identiteiten. Enhancers spelen een belangrijke rol, door de temporele en spatiële expressie van factoren betrokken in de identiteit van cellen te regelen. Eigenschappen van enhancers zijn reeds uitvoerig gedocumenteerd, doch zijn de fundamenteel moleculaire mechanismen onderliggend aan de werking van enhancers in grote maten onbekend. Het doel van dit project is om de enhancer logica onderliggend aan de cellulaire identiteit en patroonvorming in humane ontwikkeling te ontrafelen. Daarom zullen we gebruik maken van twee in vitro model systemen voor humane ontwikkeling; namelijk de differentiatie van neurale lijst en de ontwikkeling van de neurale buis organoïde. In deze systemen zullen we chromatine accessibiliteit en gen expressie meten op single-cell resolutie en verschillende tijdstippen. Artificiële intelligentie zal worden gebruikt voor de identificatie van enhancers en hun architectuur. Dit zal ook worden gevalideerd gebruik makend van in vitro massively parallel enhancer reporter assays en perturbatie studies. Dit project levert belangrijke data en een kader om humane mutaties te begrijpen; namelijk single-cell multi-omics data van de ontwikkeling van de neurale buis en lijst en een genoomwijde kaart van de onderliggende enhancer logica. Alsook fundamenteel inzicht in de moleculaire principes en architectuur van humane enhancers.