Verbetering van de huidige detectie en therapie opvolging van kanker door de ontwikkeling van een nieuwe generatie kankertesten.

Elk jaar sterven ongeveer 8,2 miljoen mensen aan kanker. Veel van deze sterfgevallen zouden vermeden kunnen worden indien zeer sensitieve (vroege) detectie methoden beschikbaar zouden zijn. De huidige opsporingsmethoden kennen veel nadelen. In deze aanvraag willen we het opsporingsproces van kanker verbeteren en minder pijnlijk maken voor de patiënt. Hiervoor willen we gebruik maken van "vloeibare biopten". In tegenstelling tot solide biopten, meten we in het geval van vloeibare biopten in het plasma van kankerpatiënten, waarin circulerend tumoraal DNA voorkomt. Onderzoek naar de moleculaire karakterisatie van circulerend tumoraal DNA in deze vloeibare biopten is niet nieuw. Tot nog toe bestond er echter een sterke focus naar het opsporen van mutaties in deze matrix, wat weinig sensitief is. Daarom wordt in dit project gebruikt gemaakt van methylatiemerkers in plaats van mutatiemerkers. Hier werd nog niet veel onderzoek naar verricht, maar we weten dat methylatiemerkers zeer robuust zijn wat tot hogere sensitiviteiten zal leiden. Recent hebben we GSDME gepubliceerd als een methylatie biomerker met een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de detectie van zowel colon- als borstkanker. Daarnaast hebben we, gebruik makend van publiek beschikbare datasets, methylatie van GSDME in 12 extra kankervormen bestudeerd. Uit onze analysen blijkt dat GSDME in alle tot nog toe onderzochte kankervormen kan gebruikt worden als sensitieve pan-kanker detectiemerker. In deel A van het project, ligt de focus dan ook bij het ontwikkelen van GSMDE als een echte biomerker in een klinische setting. Naast detectiebiomerkers, is er ook een hoge nood aan opvolgingsmerkers. Deze merkers worden gebruikt om de therapeutische respons van kankerpatiënten onder behandeling op te volgen. Momenteel gebeurt de opvolging van de behandeling aan de hand van radiografische en tumor merker evaluaties, welke belangrijke nadelen hebben. Betere merkers zouden de resistentie of ziekte progressie sneller kunnen oppikken. We willen inspelen op deze nood en zullen een klinische trial uitvoeren waarbij we GSDME als opvolgmerker voor kanker zullen evalueren. De fysiologische functie van GSDME is bijzonder interessant. Recente papers toonden aan dat enkele gasdermines, waaronder GSDME, regulatoren zijn van een nieuw type celdood. Verder werd aangetoond dat GSDME celdood induceert door porie-vorming in de membraan. In een derde werkpakket van deel A willen we deze fundamentele aspecten van GSDME verder bestuderen. Eén van de problemen van "vloeibare biopten" is een gelimiteerde sensitiviteit voor vroege kankerdetectie. In de eerste fasen van de carcinogenese is er slechts een lage concentratie van circulerend DNA aanwezig in het plasma. Een oplossing voor dit probleem is de gelijktijdige detectie van vele tumormerkers. Momenteel bestaan er echter geen efficiënte technieken die toelaten om meerdere methylatiesites tegelijk in het bloed te meten. Daarom zullen we in deel B van deze aanvraag een nieuwe techniek ontwikkelen die dit in de toekomst wel mogelijk zal maken. In een ongepubliceerde analyse, hebben we aangetoond dat het kankermethyloom bestaat uit duizenden differentiëel gemethyleerde merkers die allen het potentieel hebben om gebruikt te worden als pan-kanker merker. We hebben een bio-informatica pijplijn opgebouwd die deze merkers kan prioritiseren. Deze data stelt ons in staat om een nieuwe generatie pan-kanker test te ontwikkelen. De uitlezing van deze test zal gebeuren met behulp van onze nieuw ontwikkelde technologie. In een laatste deel van het project willen we deze nieuwe generatie kankertest klinisch valideren.

Trefwoorden:VLOEIBAAR BIOPT, ONCOLOGIE, TUMORMARKER

Disciplines:Kankerbiologie, Kankerdiagnose