Karakterisering van de biologische voordelen van ultra-high dose rate FLASH protontherapie.

Kanker is een aandoening die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van abnormale cellen die ongecontroleerd groeien en in staat zijn normaal weefsel binnen te dringen en te vernietigen. De meest gebruikte behandelingsmodaliteiten voor kanker zijn chirurgie, chemotherapie en radiotherapie (RT). Tijdens hun ziekteverloop krijgt ongeveer 50% van alle kankerpatiënten RT, waarbij ioniserende straling wordt gebruikt om kankercellen te doden. Protontherapie (PT) is een geavanceerde RT-methode die toelaat de tumor nauwkeuriger te bestralen vergeleken met conventionele foton RT, waardoor er minder bijwerkingen optreden in gezonde weefsels en organen. In de afgelopen jaren heeft de ultra-high dose rate (meer dan 100 Gy / sec) of ‘FLASH’ RT veel aandacht gekregen vanwege zijn vermogen om gezonde weefsels beter te beschermen en dit met behoud van anti-tumoractiviteit. Hierbij wordt de bestralingsdosis toegediend aan een ultrahoog tempo (1000 keer hoger dan bij de standaardbehandeling). Het FLASH-effect is reeds aangetoond in verschillende preklinische studies met elektronen. Dose rates voor het mogelijk maken van het FLASH-effect zijn onlangs ook bereikt op klinische PT-systemen, die geschikter zijn voor de behandeling van diep gelokaliseerde tumoren in tegenstelling tot elektronentherapie. Er is echter meer onderzoek nodig om de voorwaarden voor het optreden van het FLASH-effect met protonen vast te stellen, aangezien enkele van de weinig beschikbare studies tegenstrijdige resultaten opleverden. Het belangrijkste doel van dit project is om het FLASH-effect in zowel normale weefsels als kankerweefsels te karakteriseren met behulp van een PT-systeem met een pulsed pencil beam structure en zo deze behandelingsmodaliteit een stap dichter bij de klinische praktijk te brengen. Allereerst zullen we de mate van toxiciteit van het gezonde weefsel onderzoeken die op korte termijn wordt veroorzaakt door FLASH PT versus conventionele PT in zebravisembryo's en muizen, twee gekende modellen om RT-toxiciteit te testen. Bij zebravisembryo's zullen we ons concentreren op het effect van FLASH PT op de algemene overleving en morfologische afwijkingen. Muizen, die een relevanter preklinisch model zijn, zullen worden blootgesteld aan volledige abdominale protonenbestraling met conventionele en FLASH dose rates. Bovendien zal de mate van enteropathie, veroorzaakt door directe bestralingsschade, geëvalueerd worden op basis van de overleving van intestinale epitheliale stamcellen. Ten tweede zal onderzocht worden of FLASH PT ten minste even effectief is wat betreft tumorcontrole in vergelijking met conventionele PT. Zeer ernstige acute toxiciteit kan optreden tijdens en na (chemo)bestraling van pancreastumoren wat een nadelig effect heeft op de levenskwaliteit van deze patiëntengroep. Om deze reden zal pancreaskanker gebruikt worden als tumormodel voor FLASH PT waarbij het gezonde weefsel minder beschadigd wordt. Zowel een indirect xenograftmodel (kankercellen afgeleid van het KPC autochtone muismodel voor pancreaskanker zullen heterotopisch worden getransplanteerd in immunocompetente muizen) als een patiënt-afgeleid xenograftmodel (cellen van tumorstalen van patiënten zullen orthotopisch of heterotopisch worden getransplanteerd in immunodeficiënte muizen) zullen gebruikt worden om de tumorrespons op RT en lange termijn effecten op gezond weefsel te controleren door de ontwikkeling van darmfibrose te evalueren. Ten slotte zal de mechanistische achtergrond van het potentiële FLASH-effect bestudeerd worden in de weefsel- en bloedstalen van de bestraalde gezonde en tumordragende muizen, met bijzondere aandacht voor ontsteking. De resultaten van dit project kunnen solide bewijs leveren voor de aanwezigheid van het FLASH-effect bij ultra-high dose rate protonenbestraling, evenals waardevolle inzichten bieden in de onderliggende biologische mechanismen en zo de FLASH PT een stap dichter bij de klinische praktijk brengen.