PPP2R5D-gerelateerde neuro-ontwikkelingsstoornissen: pathologische mechanismen en therapeutische vooruitzichten

Reversibele proteïne fosforylatie is een belangrijke post-translationele modificatie die een rol speelt in celregulatie en signalling. Disfunctie van kinasen of fosfatasen in dit proces kunnen leiden tot ziektes waaronder kanker, diabetes en immunologische en neurologische aandoeningen. Ons labo bestudeert de structuur, functie en regulatie van Protein Phosphatase 2A (PP2A) al meer dan 20 jaar. In 2015 ontdekte ons labo een nieuwe genetische ziekte ontstaan door aangeboren, de novo, mutaties in PP2A. De ziekte wordt gekarakteriseerd door verstandelijke handicap, (neurologische) ontwikkelingsachterstand, hypotonie, dysmorfie en soms epilepsie, autisme, hartdefecten en abnormaliteiten in de hersenen (Houge*,Haesen* et al. 2015; Reynhout*, Jansen* et al. 2019). Biochemische karakterisatie van de varianten leidde tot de ontdeking dat voornamelijk loss-of-function van PP2A het resultaat is van deze mutaties, hoewel gain-of-function niet is uitgesloten. PP2A vertoont ene hoge expressie in de hersenen waar het een breed netwerk van neuronale signalling cascades reguleert, maar tot op heden is het niet geweten welke specifieke pathways worden aangetast door deze genetische PP2A veranderingen en in welke hersendelen dit een effect heeft.  Het doel van dit project is om dit syndroom phenotypisch the karakteriseren in verschillende in vivo en in vitro modellen, waaronder iPSCs afgeleid van patiënten en een muis model waar de meest voorkomende variant van PP2A werd ingetroduceerd. Deze studies, gekoppeld aan biochemische karakterisatie op enzyme niveau, gaan de eerste patho-fysiologische inzichten bieden voor dit nieuwe genetische syndroom. Dit gaat op termijn leiden tot nieuwe therapeutische vooruitzichten om deze ziekte te bestrijden en te behandelen.