ALS-fellowship: Inzicht in de rol van FUS in ALS door beoordeling en modulatie of het fasescheidingsgedrag in vivo (ALS Fellowship).

 Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende neurodegeneratieve ziekte. Patiënten raken verlamd en sterven gemiddeld 3 jaar na start van de symptomen. Er is geen medicijn. 
In erfelijke en sporadische vormen van ALS worden RNA-bindende eiwitten zoals TDP-43 en FUS disfunctioneel en aggregeren in neuronen van patiënten. 
Recent is aangetoond dat FUS een proces ondergaat dat bekend staat als vloeistof-vloeistof fasescheiding (LLPS); hierdoor concentreert FUS samen met vergelijkbare eiwitten op subcellulaire locaties. Wanneer LLPS wordt gerecapituleerd in een reageerbuis, begint FUS te aggregeren op een manier die versterkt wordt door ALS mutaties. Dit suggereert dat deze mutaties het startpunt zijn van aggregatie en toxiciteit. 
Om dit proces in vivo te begrijpen, heb ik een Drosophila gecreëerd die FUS tot overexpressie brengt in neuronen. Ik heb de aminozuursamenstelling van FUS strategisch gewijzigd om het vermogen van LLPS van FUS te onderzoeken. Ik zal vervolgens proteomics gebruiken om te bepalen met welke andere proteïnen FUS interageert tijdens het ondergaan van LLPS. Ik zal een RNAiscreening uitvoeren in vliegen om te bepalen of deze eiwitten de toxiciteit wijzigen. Ten slotte, zal ik deze bevindingen vertalen naar mensen door te bepalen of deze modificatoren toxische fenotypes in iPSC-afgeleide motorneuronen van FUS-patiënten kunnen veranderen, en bepalen of ze ontregeld zijn in het weefsel van de patiënt