Ontwikkeling van een niet-klinisch platform voor mechanistisch onderzoek naar geneesmiddel-geïnduceerde cholestase

Dit doctoraatsproject zal verder bouwen op voorgaand onderzoek aan het laboratorium in het domein van geneesmiddel-geïnduceerde cholestase (GGC), hetgeen een belangrijke vorm is van geneesmiddel-geïnduceerde leverschade. Leverschade ten gevolge van het gebruik van geneesmiddelen heeft een negatieve impact op de gezondheid van miljoenen patiënten wereldwijd. Daarnaast is dit fenomeen ook verantwoordelijk voor het falen van geneesmiddelkandidaten in late klinische ontwikkelingsfasen. Het Laboratorium voor Farmacotechnologie en Biofarmacie heeft in dit domein vernieuwend onderzoek verricht met de ontwikkeling van een levercel-gebaseerd in vitro model voor de vroege detectie van GGC. Meer recent werden ook modellerings- en simulatietechnieken toegepast teneinde kwantitatief inzicht te bekomen in de onderliggende mechanismen op cellulair niveau. De doelstelling van dit translationeel project is dan ook het integreren van bestaande en verbeterde in vitro en in silico modellen voor het uitbouwen van een niet-klinisch platform voor het bestuderen van GGC. Het gelijktijdig in kaart brengen van de kinetiek van geneesmiddelen (en hun metabolieten) als galzouten (als hoofdrolspelers bij GGC) zal één van de belangrijkste troeven vormen van dit platform. Samengevat zal dit doctoraatsproject bestaan uit twee belangrijke pijlers: (i) in vitro laboratorium-onderzoek en, (ii) farmacokinetische modellering. Het in vitro deel zal zich voornamelijk toeleggen op de accurate bepaling van de hepatobiliaire dispositie van (mogelijks cholestatische) geneesmiddelen (incl. metabolieten), en op de dispositie van de belangrijkste galzouten. Het in silico deel zal bestaan uit de iteratieve ontwikkeling van fysiologie-gebaseerde farmacokinetische modellen ter voorspelling van het in vivo cholestase-risico met dezelfde geneesmiddelen. Hiertoe zal relevante (patho)fysiologische informatie gecombineerd worden met geneesmiddel-specifieke in vitro gegevens.