Design en preklinische evaluatie van zelfreplicerende mRNA therapeutica die eiwitgeneesmiddelen produceren onder de controle van kleine, niet toxische molecules

Eiwitgeneesmiddelen (EGMs) zijn een standaardbehandeling geworden voor steeds meer ernstige ziekten. Echter, het complexe en arbeidsintensieve productieproces maakt ze erg duur. Zo veroorzaken EGMs een aanzienlijke belasting voor onze sociale zekerheid. Een mogelijke oplossing is om patiënten in staat te stellen hun eigen therapeutische eiwitten te maken. Dit kan m.b.v. synthetische messenger RNA's (mRNA's). In ons lichaam worden miljoenen mRNA's, elk met een unieke code, geproduceerd en omgezet in eiwitten. Tegenwoordig kunnen onderzoekers synthetische mRNA's maken die coderen voor elk gewenst eiwit. Een knelpunt is echter het gebrek aan controle over de timing, duur en dosis van de geproduceerde therapeutische eiwitten na toediening van synthetische mRNA's. We zijn er recent in geslaagd synthetische mRNA's te ontwikkelen waarvan de translatie kan worden gecontroleerd door een klein molecule (=regulator). In dit project willen we voor het eerst het potentieel van dergelijke regelbare mRNA’s in vivo evalueren. Verschillende regelbare mRNAs zullen worden ontworpen en de beste afleveringsmethode zal worden geïdentificeerd. Vervolgens zal het expressieprofiel van deze mRNAs na herhaalde toediening worden onderzocht alsook het vermogen van de regulator om de translatie op een dosisafhankelijke en omkeerbare manier te moduleren. Tot slot zullen we in een muizenartritismodel de werkzaamheid van één geselecteerd regelbaar mRNA dat codeert voor een therapeutisch eiwit onderzoeken.