Nieuwe moleculaire mechanismen en therapeutische opties voor het nier-Fanconi-syndroom: een focus op cystinose

Cystinose is een autosomaal recessieve lysosomale stapelingsziekte welke veroorzaakt wordt door mutaties in het CTNS-gen. CTNS codeert voor de lysosomale transporter cystinosine, een cystineproton symporter, dat cystine uit het lysosoom transporteert. Bij cystinose patiënten, is cystinosine niet langer functioneel, resulterend in de accumulatie van cystine in de lysosomen. De eerste manifestatie van cystinose is gegeneraliseerde dysfunctie van renale proximale tubuli (het renale Fanconi syndroom). De huidige standaardtherapie voor cystinose is het aminothiol cysteamine, dat de disulfide binding in cystine reduceert ter vorming van cysteïne en een cysteïne-cysteamine mixed disulfide complex. Deze moleculen kunnen dan opnieuw uit de lysosomen getransporteerd worden via hun eigen transporteur (cysteïne transporter en PQLC). Cysteamine is geen curatief middel, maar zal de progressie van de ziekte en het optreden van end stage renal disease (ESRD) vertragen. Het heeft ook een aantal neveneffecten. De zoektocht naar een nieuwe therapie is aan de gang en gentherapie wordt momenteel uitvoerig bestudeerd, maar heeft risico’s, zoals de kans op kanker door nietgecontroleerde integratie van virale vectoren in het genoom. Mijn project is het gebruik van een CTNS-mRNA bevattend nanopartikel bij cystinose te testen om het fenotype te herstellen en de problemen gerelateerd aan gentherapie te vermijden. Ik zal deze therapie testen in een cel-, zebravis en ratmodellen van cystinose.