Intratumorale heterogeniciteit en dynamiek in melanoma progressie en metastasering

Melanoma is de meest agressieve en dodelijkste vorm van huidkanker met ernstige socio-economische implicaties. De standaardbehandeling voor melanoma omvat chirurgie, immunotherapie en doelgerichte therapie. Deze therapeutische strategieën kunnen zowel individueel als gecombineerd toegepast worden, afhankelijk van de specifieke kenmerken en de locatie van de tumor. De efficiëntie van deze behandelingen bij gemetastaseerde tumoren blijft echter klein en veelal tijdelijk door het optreden van therapieresistentie. Een van de belangrijkste factoren die bijdragen aan mortaliteit door metastasering, falen van de therapie en de ontwikkeling van resistentie, is de heterogene samenstelling van de tumor, vooral in de metastasen. Deze heterogeniciteit kan het resultaat zijn van genetische, transcriptomische, epigenetische en/of fenotypische veranderingen in primaire of metastatische niches. In ons onderzoek trachten we het transcriptoom en (epi)genoom van melanoma in kaart te brengen met een combinatie van “in vivo lineage tracing” bij fysiologisch relevante muismodellen en high-throughput “multi-omics” technologieën die ons toelaten om het profiel van individuele kankercellen op te stellen aan de hand van next-generation sequencing. De identificatie van de verschillende melanoma celstaten heeft voor de eerste keer aangetoond dat deze celstaten hiërarchisch georganiseerd zijn en dat hun ruimtelijke verdeling in de tumor leidt tot hun fenotypische kenmerken. Om een beter inzicht te verkrijgen in de heterogene samenstelling van de tumor tijdens melanoma progressie en metastasering, zullen we trachten om de fysiologische relevantie en functionele rol van alle celstaten volledig te karakteriseren bij in vivo muismodellen en in humane biopten van verschillende stadiums van de ziekte. We zullen trachten om de ruimtelijke positie van alle celstaten te definiëren en evalueren hoe de tumor micro-omgeving betrokken is in het definiëren van de fenotypische diversiteit van iedere celstaat.