Project
Weefsel-specifieke modulatie van glucocorticoïde effecten door androgenen
De metabole effecten van glucocorticoiden vertonen belangrijke geslachtsverschillen, wat een wisselwerking suggereert tussen glucocorticoiden en sekshormonen. Zo werden bijvoorbeeld weefselspecifieke interacties gerapporteerd tussen glucocorticoiden en androgenen, die elkaars effecten in lever en vetweefsel versterken maar tegengestelde acties uitvoeren in het musculoskeletale systeem. Dit staat in schril contrast met de bijna identieke moleculair biologische werkingsmechanismen van de glucocorticoid- en androgeenreceptoren (GR en AR) die zeer gelijkaardige sequentiemotieven herkennen en dezelfde coregulatoren recruteren naar het chromatine, in de nabijheid van hun doelwitgenen. In samenwerking met de groep van Meijer en Kroon (Universiteit van Leiden), willen we de onderliggende mechanismen van de GR-AR interactie ontrafelen door gebruik te maken van muizenmodellen. De effecten van castratie op de metabole respons op glucocorticoiden zullen vergeleken worden met deze van genetische interventies die de AR functie verhinderen. We zullen nagaan hoe de transcriptomen en cistromen van beide receptoren reageren op androgeendeprivatie in combinatie met glucocorticoidenexcess en de onderliggende mechanismen verder onderzoeken aan de hand van celcultuurexperimenten.