Onderzoek naar een nieuwe klasse van autofagie-inducerende kleine moleculen: chemische/biologische optimalisatie, doelwit identificatie en validatie in een muismodel van atherosclerose.

Autofagie is een normaal fysiologisch proces dat overbodige of verouderde eiwitten en organellen verwijdert uit cellen. Autofagiedefecten werden de laatste jaren geïdentificeerd als gemeenschappelijke kenmerk van veel menselijke ziekten. Daarom is er een belangrijke nood aan betrouwbare en druglike moleculen die autofagie kunnen induceren. In dit verband voerden we recent een fenotypische Hoge-Doorvoer-Screening uit op 11.000 verbindingen die rigoureus werden gepreselecteerd op basis van fysicochemische en 'druglikeness'-parameters. Tien verschillende chemische families werden geïdentificeerd die niet eerder in verband werden gebracht met autofagie inductie. Na grondige validering en bepaling van potentie, werden 2 families geprioritiseerd voor verder onderzoek. Dit voorstel omvat onderzoek naar de meest veelbelovende familie verbindingen. Structuur-activiteitsrelaties zullen worden opgesteld en de farmacofoor van de familie zal worden geïdentificeerd. Daarnaast zal via chemische optimalisatie getracht worden om nieuwe analogen te bekomen met een verder toegenomen potentie en een zo geschikt mogelijk fysico-chemisch profiel. Alle nieuwe verbindingen zullen in cellen onderzocht worden, de beste nieuwe molecule zal ook onderzocht worden in een in vivo model van athersoclerose. Tenslotte zal getracht worden om het biologisch doelwit van de moleculen te identificeren via affiniteitschromatog

Trefwoorden:HART- EN VAATZIEKTEN, MEDICINALE CHEMIE

Disciplines:Bio-organische chemie, Organische chemie niet elders geclassificeerd, Compound screening, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd

Project type:Samenwerkingsproject