m/mPROTACs: macromoleculaire multivalente proteolyse chimeren

PROTAC's (proteolyse chimeren) zijn bivalente moleculen die bestaan uit een ligand dat bindt aan een doeleiwit, gekoppeld via een spacer aan een ander ligand dat bindt aan een ubiquitine E3-ligase. In tegenstelling tot de traditionele bezetting-gebaseerde eiwit inhibitie, zouden PROTAC's het ubiquitine-proteasoomsysteem kunnen herprogrammeren om eiwitafbraak uit te voeren. Recent onderzoek toonde aan dat PROTAC-gemedieerde eiwitafbraak superieure therapeutische efficiëntie vertoont, zoals lagere dosering, verlengd biologisch effect en hogere specificiteit in vergelijking met de traditionele eiwit inhibitoren. Limitaties zoals lage bindingsaffiniteit en ‘Hook’-effect zijn echter belangrijke knelpunten voor de verdere ontwikkeling van PROTAC's. In deze FWO aanvraag hebben stellen we een nieuw concept voor dat we ‘m/mPROTAC’ (macromoleculaire multivalente proteolyse chimeren) noemen. m/mPROTACs zijn samengesteld uit meerdere liganden van doeleiwit en E3-ligase. Hierdoor zullen ze sterk verhoogde affiniteit voor het doeleiwit en E3-ligase vertonen, en daarom de ternair complex vorming en afbraak van het doeleiwit faciliteren. Daarnaast hebben m/mPROTACs vanwege hun multivalente aard het potentieel om het ‘Hook’-effect te omzeilen. We verwachten dat onze m/mPROTACs-technologie een nieuwe doorbraak kan betekenen in de ontwikkeling van PROTACs.