Klinisch Oordeel, Echografie en Organoidtechnologie ter verbetering van Diagnostische en Therapeutische Strategieën ten aanzien van Endometriumpathologie - Een Endometriale Elegie

Endometriumkanker (EK) treft jaarlijks 382 000 vrouwen wereldwijd en is daarbij de derde doodsoorzaak bij vrouwen in de geïndustrialiseerde wereld.  De incidentie stijgt gestaag en zal dit allicht blijven doen gedurende de komende decennia, waardoor een toenemende hoeveelheid vrouwen blootgesteld dreigt te geraken aan ziekte- en therapiegerelateerde risico’s. Meeste endometriumkankers worden vroegtijdig gediagnosticeerd door het vertonen van abnormaal uterien bloedverlies (AUB). Deze vroegtijdige bevinding is erg sensitief, maar weinig specifiek. De huidige literatuur spreekt zich onvoldoende uit over de impact van intensiteit, duur en frequentie van AUB ten aanzien van het risico op EK. In dit proefschrift onderzochten we welke (andere) symptomen onderliggende maligniteit doen verdenken. We verrichtten een systematisch literatuurnazicht en legden het huidige gebrek aan kennis omtrent de diagnostische accuraatheid van deze symptomen bloot. Verder onderzoek is nodig om de waarde van verschillende symptomen te beoordelen op hun waarde om EK in of uit te sluiten. Anderzijds bestaat het risico dat de individuele impact van verschillende antropometrische of levensstijlfactoren tot op heden overschat is geweest. Bij het in acht nemen van de juiste factoren en het opstellen van een robuuste doorverwijsstrategie, zijn zowel de patiënte als hulpgevers van de eerste en tweede lijn gebaat. Een correcte verwijsstrategie faciliteert tijdige diagnose en correcte benadering, terwijl onoordeelkundige verwijzing kan leiden tot medische overconsumptie. In dit proefschrift ontwikkelen we een risicomodel dat de risicofactoren blootlegt bij vrouwen met AUB. We bekeken verschillende clinico-anamnestische variabelen en vonden dat leeftijd, BMI en pariteit volstaan om een goede risicoschatting te maken bij deze vrouwen. Andere klinische informatie bood daarnaast slechts geringe meerwaarde. In een volgende stap bij een nazicht voor EK, kan transvaginale echografie aangewend worden met color/power Doppler beeldvoming om het endometrium te beoordelen. In sommige gevallen kan de diagnostische accuraatheid geoptimaliseerd worden door het inbrengen van vocht in de baarmoederholte. Vocht ageert als anechogeen contrast en duwt het langsliggende endometrium opzij. Bij deze procedure echter kunnen er endometriumcellen afschilferen en doorspoelen doorheen de eileiders en intra-abdominaal terechtkomen. We voerden een in vitro gerandomiseerd onderzoek uit om gel hierin te vergelijken met water. We vonden dat gel geassociëerd is met geringere transtubaire flow en een veiliger eerstelijnsalternatief is voor echografie met waterinstillatie of hysteroscopie. We maakten gebruik van de Internationale Endometriale Tumor Analysegroep (IETA) richtlijnen om endometriale bevindingen van vrouwen met en zonder AUB te beschrijven. Gebruik makende van deze variabelen, valideerden we voorgaande, alsook genereerden we nieuwe predictiemodellen dewelke de klinische praxis kunnen ondersteunen. We vonden dat deze modellen de diagnostische capaciteit bij deze vrouwen aanzienlijk verhoogde. Bij patiënten met histologische bevestiging van EK, hebben studies reeds meerdere echopatronen in verband gebracht met EK met verschillende histologische graad, invasiepatroon en ziektestadium. Gebaseerd op zowel echografische patronen alsook biopsieresultaten, kan het risico op lymeklieraantasting geschat worden. Dit beinvloedt zowel chirurgische planning, alsook ziekteherval, -progressie, en ziektegerelateerde overleging. Gebaseerd op de opvolgdata van een observationeel cohort, wenden we nu een combinatie van demografische, echografische en histologische factoren gecombineerd aan om het risico op ziekteherval of overlijden ten gevolge van endometriumkanker te voorspellen. Onze modellen stelden ons in staat correct te voorspellen welke vrouwen een hogere ziektelast zouden torsen. Om beter te begrijpen hoe deze hoogrisicopopulatie zich verhoudt tot deze met gunstiger ziekteverloop, is het belangrijk te weten welke factoren het ziekteproces aansturen. Ondanks uitgebreid onderzoek ten aanzien van de pathogenese van EK, blijven cellulaire en moleculaire mechanismen grotendeels onderbelicht, en zijn de therapeutische efficiëntie alsook het overlevingspercentage (al zeker voor patiënten in een gevorderd ziektestadium) niet substantiëel toegenomen over het afgelopen decennium. Dit is voornamelijk te wijten aan een gebrek aan betrouwbare preklinische modellen. De huidige modellen (zoals kankercellijnen en xenotransplantaten) bootsen de ziekte niet waarheidsgetrouw na, of ze bestrijken niet het volledige spectrum van EK. Een nieuw, veelbelovend en krachtig in vitro model voor het bestuderen van humane ziekten, is organoïdtechnologie. Organoïden zijn drie-dimensionele zelfvormende in vitro reconstructies van gezonde of zieke organen. Deze groeien verder uit stamcellen - zij het weefsel- of kankerstamcellen. Dit is mogelijk onder specifieke Wingless/ints (WNT)-activerende cultuurcondities. Wij verhalen over de laatste vooruitgangen die geboekt zijn in het gebruik van organoïdtechnologie als preklinisch model om de organen van het menselijke, vrouwelijke voortplantingssysteem in kaart te brengen. We ontwikkelden en karakteriseerden tevens een organoïdmodel voor het bestuderen van poliepen, hyperplasie en kanker van het endometrium. De organoiden leken erg op het oorspronkelijke gezonde of zieke orgaan (zowel qua histologie, cellulaire samenstelling, genomisch en transcriptomisch). Ze konden gedurende lange tijd in cultuur gehouden, en gecryopreserveerd, worden zonder verlies aan feno- of genotypische eigenschappen. Door hen aan te wenden als platform voor medicatieonderzoek, zagen we dat deze een vergelijkbare gevoeligheid vertoonden als in vivo. Een organoïdbiobank kon worden samengesteld dewelke verdere studies kan aanvuren en kan dienen als waardevol platform voor het testen van nieuwe medicatie of biomerkers en gepersonaliseerde geneeskunde kan faciliteren.