Validering van autofagie inductie als therapeutische strategie: van drug discovery en preklinische evaluatie tot safety- en biomerkeronderzoek.

Autofagie is een algemeen fysiologisch proces dat onnodige of disfunctionele cellulaire componenten uit het cytoplasma verwijdert. Defecte autofagie werd recent geïdentificeerd als een kenmerk van verschillende ziekten. In dit kader is er sterke interesse in farmacologische agentia die autofagie stimuleren (zogenaamde 'autofagie-inductoren'), als mogelijke behandeling voor deze ziekten. De ondubbelzinnige validering van autofagie-inductie als therapeutische strategie ontbreekt echter tot op heden. Veel obstakels blijven bestaan, waaronder de afwezigheid van krachtige, selectieve en 'druglike' autofagie-inductoren en gemakkelijk transleerbare preklinische resultaten die met dergelijke verbindingen worden verkregen. Bovendien zouden de beschikbaarheid van betrouwbare biomerkers voor autofagie en aanvullende fundamentele veiligheidsgegevens voor deze benadering, sterk bijdragen aan de genoemde validatie. Dit voorstel wil een antwoord bieden op de bestaande beperkingen in het domein. Recent voerden we een fenotypische High-Throughput Screen (HTS) uit op een bibliotheek van moleculen, gecureerd op vlak van druglikeness: verbindingen in deze bibliotheek werden voorgeselecteerd bij verschillende providers op basis van in silico biofarmaceutische scores. Eén familie die in de screening werd geïdentificeerd en reeds maximaal werd gevalideerd voorafgaand aan dit voorstel, zal chemisch verder worden geoptimaliseerd. Het biofarmaceutische profiel van de beste nieuwe vertegenwoordiger zal grondig in vivo worden gekarakteriseerd, zowel met PET-gebaseerde farmacokinetiek als met fenotypische farmacodynamiek. De verbinding zal vervolgens worden onderzocht in twee muismodellen van ziekten die worden gekenmerkt door autofagiedefecten: atherosclerose en Charcot-Marie-Tooth perifere neuropathieën. Daarnaast willen we onderzoeken of autofagie-inductie intrinsiek voldoende veilig is als therapeutische strategie. Bestaande hypothesen dat autofagie-inductie tumorigenese en/of tumorgroei zou kunnen versnellen, zullen in vivo worden onderzocht. In hetzelfde kader zal met behulp van metabolomics worden gekeken of eventuele cellulaire stress 'fingerprints' kunnen geïdentificeerd worden bij chronische of langdurige autofagie-stimulatie. Ten slotte zal metabolomics ook gebruikt worden om cellulaire biomarkers van autofagie-inductie te identificeren. Deze laatste zullen worden gevalideerd in plasmamonsters van dieren die systemisch werden behandeld met autofagie-inductoren. Alles samen verwachten we dat de kennis en moleculaire 'tools' die door dit voorstel worden gegenereerd, een grote impact zullen hebben op het autofagiedomein en op lopend onderzoek om autofagie-inductie als therapeutische strategie te valideren.

Trefwoorden:AUTOFAGIE, METABOLOMICS, DIERMODEL, NIEUW DRUG DESIGN

Disciplines:Biomarker ontdekking, Niet-klinische studies, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd, Medicinale chemie, Farmacologie niet elders geclassificeerd, Toxicologie en toxinologie niet elders geclassificeerd