Het ontrafelen van de moleculaire mechanismen verantwoordelijk voor de regeling van Ca2+-signalen door CISD2, een wolfram syndroom-geassocieerd gen, en zijn samenspel met Bcl-2 (CaCISD2)

Het endoplasmitische reticulum (ER) speelt een centrale rol bij intracellulaire Ca2+-signalen. De verstoring van deze signalen ligt aan de basis van ziektes zoals Wolfram syndroom, een ziekte veroorzaakt door mutaties in WFS1 en CISD2. Tot op heden is er nog geen behandeling voor Wolfram syndroom. Daarnaast is CISD2 expressie gelinked aan lang leven.

Vroegere studies door anderen toonden aan dat een gebrek aan CISD2 leidt tot verstoorde intracellulaire Ca2+ huishouding, echter de moleculaire basis blijft onduidelijk. Ook beinvloedt CISD2 de werking van het celdood- en autofagie-onderdrukkende eiwit Bcl-2. Het doelwit van CISD2 is Bcl-2’s “BH4 domein”. Wij hebben vroeger aangetoond dat Bcl-2’s BH4 domain de werking van de intracelluliare Ca2+-vrijzettingskanalen, IP3 en ryanodine receptoren (IP3Rs en RyRs), kan onderdrukken. Deze kanalen blijken ook verstoord bij Wolfram syndroom.

Hier willen wij onderzoeken hoe CISD2 de werking van IP3R en RyR kanalen kan moduleren en hoe deze processsen beinvloed worden door ziekte-geassocieerde muaties in CISD2. We zullen zowel de directe regeling van deze kanalen door CISD2 onderzoeken als de indirecte regeling via Bcl-2’s BH4 domein. Deze studies zullen uitgebreid worden naar modellen relevant voor Wolfram syndroom. We hopen dat dit kan leiden tot een beter inzicht in de ontstaansgeschiedenis van CISD2-gelinkte Wolfram syndroom en mogelijks tot nieuwe therapeutische strategieen om deze ziekte aan te pakken.