Optimalisatie en regeling van bioprocessen middels dynamische beperkingsgebaseerde modellen

Het bepalen van de werkingscondities van een bioreactor voor optimale prestatie van een bioproces is een uitdagende taak vanwege de zeer variabele aard van biologische systemen en onze beperkte proceskennis. Om deze uitdaging aan te gaan, kunnen modelgebaseerde optimalisatie- en controlemethoden worden geïmplementeerd voor het uitvoeren van in silico experimenten om optimale regelstrategieën af te leiden voor een verbeterde prestatie van bioprocessen. Voor betrouwbare prestaties van modelgebaseerde optimalisatie en controle, is het cruciaal dat het onderliggende model de juiste detailniveaus biedt om het echte bioproces weer te geven en om de volledige metabole veelzijdigheid aan te pakken. In dit werk kijken we naar optimalisatie en controle van bioprocessen door gebruik te maken van de mogelijkheden van dynamische metabool-genetische netwerkmodellen. In het bijzonder focussen we op het verbeteren van de productiviteit van het bioproces door middel van temporele manipulaties van het metabolisme met behulp van een dynamisch FBA-model met enzymkosten (deFBA). De dynamische aard van dit model en de geïmplementeerde details op genetisch niveau maken directe temporele manipulatie van genexpressie mogelijk, en door middel van een juiste formulering (een tweeledig probleem) kan men optimale genetische en procesmanipulatiestrategieën identificeren volgens het doelprestatiecriterium (productiviteit). Bovendien vereist geavanceerde bioprocescontrole en -optimalisatie een flexibele en robuuste controlestrategie die de prestaties van de modelgebaseerde benadering garandeert bij aanwezigheid van storingen en bestaande onzekerheden. Om dit doel te bereiken, zijn on-line aanpassingsschema's geïntegreerd in onze modelleringsbenadering, die geschikt zijn om onzekere biologische processen te controleren door middel van snelle reacties op storingen. De adaptieve benadering zou een online aanpassing van het onderliggende model (deFBA) mogelijk kunnen maken door onzekere en variabele modelparameters in verschillende stadia van het proces te schatten. Op basis hiervan wordt de ontwikkelde, op deFBA gebaseerde benadering geïmplementeerd in een model predictive control (MPC) routine, gecombineerd met een moving horizon-schatting (MHE) algoritme om het onderliggende model online aan te passen voor verschillende metabole modi. Door een gevalsstudie van ethanolvorming in E. coli onder verschillende groeivoorwaarden wordt aangetoond dat de voorgestelde aanpak een geschikte aanpak is om in de tijd variërende bioprocessen te optimaliseren en controleren. Gewenste technische doelstellingen kunnen worden bereikt door de voorgestelde benadering, door middel van temporele manipulaties van het metabolisme, terwijl procesonzekerheden efficiënt kunnen worden aangepakt door gebruik te maken van de adaptieve aard van het geïmplementeerde regelschema.