< Terug naar vorige pagina

Project

Metabole herprogrammering van macrofagen als een therapeutische benadering voor kanker en spierdystrofie

Macrofagen zijn betrokken bij de pathogenese van kanker en chronische degeneratieve ziekten, zoals Duchenne spierdystrofie (DMD). In de afgelopen jaren is metabole herprogrammering van macrofagen naar voren gekomen als een veelbelovende therapeutische benadering voor de behandeling van ziekten met hoge macrofaaginfiltratie, aangezien aangetoond is dat veranderingen in hun metabolisme hun immuun functie en fenotype hervormen. In de context van kanker hebben verschillende rapporten aangetoond dat van glycolyse afgeleid lactaat dat vrijkomt door tumorcellen, tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's) verandert tot een pro-tumoraal fenotype. Deze dragen bij aan een immunosuppressieve tumormicro-omgeving (TME) die cytotoxische T-cellen vermindert. In die zin remde onze groep eerder CD147, de chaperonne van de lactaattransporters MCT1/4, in kankercellen om hun activiteit en lactaatexport te verminderen, maar de impact ervan in TAM's en in de TME moet nog worden opgehelderd. Naast de focus op tumor-afgeleid lactaattransport heeft het gastlabo onlangs aangetoond dat de deletie van GLUD1 in macrofagen hun metabolisme verschuift naar glycolyse. Dit is een kenmerk van een M1/antitumorfenotype, die de glutaminesynthese en -secretie onderhoudt. Hierdoor wordt het tekort aan glutamine overwonnen in de TME dat de activering en functie van T-cellen tegen gaat. Bovendien bleek in de spieren de macrofagische remming van GLUD1 en de daaruit voortvloeiende toename van extracellulaire glutamineniveaus satellietcellen te helpen zich te prolifereren, differentiëren en spierregeneratie te verbeteren. Daarom veronderstellen we dat de metabole heropvoeding van TAM's, via tumorale CD147 of macrofagische GLUD1-deletie, de immunosuppressieve kenmerken van TME kan verlichten en de therapeutische werkzaamheid van anti-PD-1-immunotherapieën kan versterken. Bovendien zijn we er sterk van overtuigd dat de blokkering van GLUD1 in macrofagen die aanwezig zijn in het spierweefsel, het regeneratieve potentieel van dystrofische spieren kan verbeteren. Het hoofddoel van dit onderzoeksproject is dus om licht te werpen op de biologische mechanismen waarmee tumorale CD147- of macrofaag-GLUD1-expressie de macrofaagpolarisatiestatus en TME-immunosuppressie onderhoudt. Alsook willen we aantonen dat CD147 en GLUD1 als effectieve doelwitten gebruikt kunnen worden om eenanti-tumorimmuunrespons te bevorderen en spierafbraak te voorkomen.

Datum:1 jul 2021 →  4 jul 2023
Trefwoorden:Cancer, Immunotherapy, Macrophages, Metabolism, Muscle Dystrophy
Disciplines:Andere organische elementen en verbindingen
Project type:PhD project