De opheldering van de pathogenese en overervingswijze van catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie door optische beeldvorming van het zebravishart.

Plotse hartdood wordt bij jonge mensen voornamelijk veroorzaakt door overerfbare hartziekten. Mutaties in genen die zorgen voor een normaal hartritme, liggen hier vaak aan de basis. Eén van deze hartziekten is catecholaminergische polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT), welke gekenmerkt wordt door abnormale calcium signalisatie in het hart. Zowel in de literatuur als in onze eigen cardiogenetica kliniek, zijn er verschillende CPVT families geïdentificeerd met een onzeker overervingspatroon. Om de gevolgen te onderzoeken van een mutatie waarbij een splice site effect wordt verwacht, zal ik een Minigene-assay uitvoeren. Ik heb reeds een zebravislijn ontwikkeld waarbij de cardiale elektrische en chemische calciumstromen worden omgezet naar fluorescente lichtsignalen. Dit laat ons toe cardiale actiepotentialen en calcium stromen in vivo te bekijken. Aan de hand van CRISPR/Cas9, heb ik eveneens een casq2 knock-out zebravismodel voor CPVT ontwikkeld. Door humaan CASQ2 tot overexpressie te brengen in dit zebravismodel, ofwel alleen ofwel in combinatie met wildtype mRNA, zal ik zowel de humaan homozygote als heterozygote status kunnen onderzoeken. Met mijn assay zal ik de CPVT mechanismen in deze families kunnen blootleggen, de resultaten van de genetische testen kunnen verduidelijken en hierdoor dus bijdragen tot een verbeterde diagnostische screening voor overerfbare hartziekten.

Trefwoorden:ZEBRAVIS, LIGHT SHEET MICROSCOPIE, HARTRITMESTOORNISSEN, GENETICA

Disciplines:Cardiologie, Genetica