Ontwerp, synthese en biologische evaluatie van nieuwe ferroptose en necroptose remmers.

Verschillende vormen van celdood spelen een sleutelrol in de pathogenese van vele verschillende ziekten zoals neurodegeneratieve aandoeningen, multi-orgaanletsel en kanker. Naast de bekende apoptose zijn nieuwe vormen van gereguleerde necrose ontdekt. In het bijzonder zijn ferroptose en necroptose naar voren gekomen als nieuwe vormen van niet-apoptotische celdood waarbij ferroptose betrokken is bij de vorming van reactieve zuurstofvormen (ROS). Ophoping van ROS bevordert schade in verschillende organen en weefsels, en kan mogelijk het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines in gang zetten die leiden tot ontsteking en verstoring van de celmembraan. Het doel van het project is tweeledig: 1) het ontwerp en de synthese van nieuwe radical trapping agents (RTAs) om de accumulatie van lipide hydroperoxiden bij ferroptose tegen te gaan en 2) het ontwerp en de synthese van nieuwe receptor interacting serine/threonine kinase 1 (RIPK1) remmers om necroptose te voorkomen. Ferroptose project: onlangs werden in de MedChem-groep van de Universiteit Antwerpen (UAMC) twee nieuwe verbindingen, UAMC-0003203 en UAMC-0003206, gepubliceerd en gepatenteerd als nieuwe RTAs die in staat zijn de vorming van lipide hydroperoxide te blokkeren. Deze nieuwe lead verbindingen hebben een hogere potentie, stabiliteit en oplosbaarheid in vergelijking met de welgekende referentieverbinding Ferrostatine 1 en kunnen dus een therapeutisch potentieel hebben in relevante ferroptose-gedreven ziektemodellen. Een nieuwe bibliotheek van ferroptose remmers werd vervolgens succesvol gesynthetiseerd met als doel de activiteit, selectiviteit en ADME eigenschappen van deze referentie verbindingen te verbeteren. Een nieuw ferroptose in vitro model zal ontwikkeld worden in samenwerking met prof. Dr. Tom Vanden Berghe om deze bibliotheek te testen. Necroptose project: in de necroptose pathway speelt RIPK1 een cruciale rol. RIPK1 een belangrijke mediator van ontsteking en kan dus aan de basis liggen van vele pathologieën. Daarom wordt RIPK1 beschouwd als een interessant en nieuw kinase doelwit in het domein van gereguleerde necrose. Een bibliotheek van Tozasertib analogen, die selectief RIPK1 kunnen inhiberen, werd door UAMC gesynthetiseerd. UAMC-0003063 en UAMC-0003064 zijn hieruit gekomen als de meest actieve verbindingen en de verbetering van hun activiteit, selectiviteit en ADME profiel was het initiële idee van het project. Onlangs werd ontdekt dat de GlaxoSmithKline verbinding GSK2656157, bekend als een Protein kinase R (PKR)-like ER kinase (PERK)-inhibitor, een krachtige en selectieve inhibitor was voor RIPK1. Wij bestudeerden daarom de verschillen tussen de twee kinase enzymen PERK en RIPK1 en hoe de molecule interageert met de actieve bindingsplaats. De ontwikkeling van selectieve remmers is een uitdaging in de familie van eiwit kinasen vanwege de sterke gelijkenis van de ATP-binding pocket. Daarom wordt bijzondere aandacht besteed aan de interactie met de allosterische pocket, ook bekend als selectiviteitspocket. Op basis van een gepubliceerde kristalstructuur van RIPK1 was het mogelijk de structurele verschillen tussen PERK en RIPK1 verder te onderzoeken. De synthese van een nieuwe bibliotheek van meer selectieve RIPK1-analogen wordt momenteel afgerond. In vitro tests zullen worden uitgevoerd om de potentie en de bindingsaffiniteit van de nieuwe analogen te beoordelen.

Trefwoorden:NECROPTOSE, FERROPTOSIS

Disciplines:Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd, Medicinale chemie