< Terug naar vorige pagina

Project

Geneesmiddelenontwerp en -ontwikkeling: van doel tot markt

ACHTERGROND PBPK-modellering wordt routinematig toegepast om de farmacokinetiek en het interactiepotentieel van geneesmiddelen te voorspellen in alle stadia van Fase 0 tot Fase 3 en indiening op basis van in-vitrogegevens. Deze voorspellingen worden echter alleen met grote zekerheid gedaan wanneer de belangrijkste metabole routes te wijten zijn aan de CYP 450-enzymen. Dit komt omdat alleen voor de CYP's betrouwbare schaling van in-vitrogegevens die zijn gegenereerd in gestandaardiseerde systemen zoals humane levermicrosomen, humane hepatocyten en recombinant tot expressie gebrachte isovormen is aangetoond. Kwantitatieve schaling voor niet-CYP-enzymen zoals UGT's en AO is nog steeds een uitdaging vanwege hiaten in de in vitro-toolkit en de significante extra-hepatische expressie van deze enzymen. Voor bepaalde niet-P450-gemetaboliseerde geneesmiddelen kan de kloof in in vitro naar in vivo extrapolatie (IVIVE) echter worden overbrugd door top-down aanpassing van PBPK-modelparameters aan klinische gegevens. Dit werd onlangs aangetoond met lorazepam en oxazepam, 2 geneesmiddelen die worden geklaard door meerdere isovormen van het UGT-enzym. De beschikbaarheid van klinische gegevens uit massabalansonderzoeken en onderzoeken bij gegenotypeerde proefpersonen werden gebruikt om de parameters voor klaring en fractiegemetaboliseerd te passen in een GastroPlus-model. Het model werd vervolgens toegepast om aanvullende klinische studies te voorspellen en de achteraf berekende parameters te verifiëren (PhD-project van Luca Docci en onlangs voor publicatie ingediend paper). Vergelijkbaar werk is uitgevoerd met behulp van pRED-ontwikkelingsverbindingen (bijv. eerdere taar1-projectkandidaat grotendeels geklaard via een specifieke UGT-isovorm die is aangetoond door Kenichi). Aldehyde-oxidase is een andere niet-P450-enzymfamilie die vaker voorkomt in onze preklinische portfolio (bijv. TLR789) en waar het ontbreken van IVIVE een uitdaging vormt. We stellen ons dus voor dat we door een combinatie van gegevensverzameling uit de literatuur en interne bronnen, en gedetailleerde PBPK-modellering, een reeks goed geverifieerde PBPK-modellen kunnen opbouwen voor geneesmiddelen die substraten zijn van specifieke UGT- en AO-isovormen. Deze modellen kunnen vervolgens worden gebruikt wanneer pRED-ontwikkelingsverbindingen worden geklaard door dezelfde isovormen van enzymen, met behulp van de schaalfactoren die zijn afgeleid voor de referentiegeneesmiddelen om de hiaten in IVIVE te vullen. GEVOLG Dit werk zou een huidige leemte in de start-of-art in PBPK-modellering aanpakken en kwalitatief hoogwaardige papers zouden acceptabel moeten zijn voor publicatie en van belang moeten zijn voor de gemeenschap. Bovendien, aangezien we steeds meer niet-CYP-gemetaboliseerde moleculen in onze preklinische en klinische portfolio zien, zou er een onmiddellijk voordeel moeten zijn voor pRED-projecten. MIDDELEN We zien dit als een puur modelleringsproject waarbij gebruik wordt gemaakt van bestaande gegevens. Bovendien zou het RPF kunnen profiteren van het lopende onderzoek door een recent gevormde bedrijfsoverkoepelende UGT-enzymwerkgroep, gevormd onder de paraplu van het SimCYP-consortium. MENTORING TEAM Neil Parrott (tM&S) en Kenichi Umehara (iSAFE) zijn ervaren gebruikers van GastroPlus en SimCYP en zouden dit project gezamenlijk begeleiden.

Datum:7 jun 2021 →  Heden
Trefwoorden:Pharmacokinetics, PBPK, Modeling, Metabolism, SimCyp
Disciplines:Farmaceutica niet elders geclassificeerd
Project type:PhD project