Het ontrafelen van het paradigma van tegengestelde fenotypes veroorzaakt door pathogene varianten in het FBN1 gen.

Het Marfan syndroom (MFS) en acromelische dysplasieën (AD) worden veroorzaakt door pathogene varianten in het fibrilline-1 (FBN1) gen. Opmerkelijk is dat MFS wordt gekenmerkt door ernstige thoracale aorta aneurysma's (TAA), een grote gestalte en lange vingers/tenen, terwijl patiënten met AD een kleine gestalte en korte vingers/tenen hebben en geen TAA ontwikkelen. Een verlies van microfibrillen wordt gezien als de oorzaak van MFS, terwijl het verlies van eiwitinteracties aan de basis zou liggen van AD. Echter, de reeds beschreven veranderingen in eiwitinteracties lijken het AD fenotype niet (volledig) te verklaren. Toegenomen TGF-? signalisatie is zowel in MFS aortaweefsel van mens en muis als in fibroblasten van AD patiënten beschreven. Bijgevolg blijven de exacte functionele gevolgen van AD en MFS-mutaties op cel signalisatie tot op heden een voorwerp van discussie. De belangrijkste vragen blijven dus: (1) welke mechanismen verklaren waarom TAA uniek is voor MFS? En (2) waarom geven heterozygote FBN1-mutaties, die beide leiden tot verhoogde TGF-?-signalisatie, aanleiding tot tegengestelde skeletfenotypes? In dit project wil ik de mechanismen die aan de basis liggen van de skelet- en aortafenotypen ontcijferen aan de hand van multi-omics onderzoek in muis en humane (cel)modellen van MFS en AD. De verwachte resultaten kunnen nieuwe therapeutische targets opleveren, wat essentieel is voor de behandeling van de levensbedreigende TAA die MFS patiënten ontwikkelen.

Trefwoorden:ANEURYSMA, GROEI VAN HET SKELET

Disciplines:Genetica, Cardiale en vasculaire geneeskunde niet elders geclassificeerd, Musculo-skeletale systemen