< Terug naar vorige pagina

Project

Modelleren van de tumor controle probabiliteit in preklinische gerichte radionuclidentherapie

Neuro-endocrine tumoren (NETs) zijn een heterogene groep van neoplasmata, afkomstig van cellen uit het neuro-endocrine systeem. Gerichte radionuclidentherapie (TRT) is de standaardbehandeling geworden voor patiënten met niet opereerbare of gemetastaseerde goed gedifferentieerde NETs (tot 90% van de symptomatische patiënten). Peptide receptor radionuclidentherapie (PPRT) maakt gebruik van een exclusief kenmerk van goed gedifferentieerde NETs, namelijk een over expressie van somatostatin receptoren (SST, subtype 2 of 5). Dit laat een behandeling toe met zowel somatostatin analogen zoals octreotide, alsook met radio gelabelde somatostatin analogen (SSAs) zoals 90Y-DOTATOC en 177Lu-DOTATATE. Het basis principe van een radiofarmaceutica zoals 177Lu-DOTATATE is het chelateren van een vector molecule ((Tyr3)octreotate) met een radionuclide (177Lu). De vector molecule leidt het radiofarmaceutica naar het kankerachtig weefsel en het radionuclide zendt ioniserende straling uit, wat het DNA van een kankercel beschadigd en daarbij de kankerachtige cellen vernietigd, zonder het omliggend gezond weefsel te beschadigen. Als een alternatief voor Lu-177 is het recent geïntroduceerde radiolanthanide Tb-161 voorgesteld voor therapeutische toepassingen van NETs. Het heeft een gelijkaardige half-waarde tijd (6.89 dagen) en gelijkaardige chemische eigenschappen, terwijl het β-deeltjes uitzendt voor therapeutische doelen en γ-straling ( Eγ  = 49 keV, I = 17.0%; Eγ  = 75 keV, I = 10.2%) dat geschikt is voor SPECT beeldvorming. Bovendien zendt Tb-161 een substantieel aantal lage energie conversie en Auger elektronen uit (≤ 50 keV; ongeveer 10x hogere emissie dan Lu-177). Dit maakt Tb-161 zeer interessant voor de behandeling van uitgezaaide kankers, zoals gemetastaseerde NETs, met meerdere metastases, variërend van een enkele cel (diameter: ~10 μm) tot micro-cel clusters (diameter: < 1 mm).  Vanaf het begin proberen onderzoekers de radiobiologische effecten van externe bestralingstherapie te verstaan en onderzoekt men hoe dit geoptimaliseerd kan worden om het therapeutische voordeel te maximaliseren. Geschikte biologische/biofysische modellen zijn vereist voor een correcte evaluatie van de doeltreffendheid en veiligheid van therapeutische modaliteiten, en in het kader van geïndividualiseerde behandelingen, waarvoor uitkomst voorspellingen belangrijk zijn. De waarschijnlijkheid dat een gegeven therapie een tumor kan uitroeien of controleren, is weergegeven door het formalisme van ‘tumor control probability’ (TCP). Initieel zijn er TCP-modellen ontwikkeld om de uitkomsten van externe bestralingstherapie te voorspellen, en dit zowel over bevolkingsgroepen als op patiënt-specifiek niveau. TRT verschilt sterk van conventionele externe bestralingstherapie aangezien het een vorm is van langdurige bestraling, waarin het dosistempo variabel is (bijvoorbeeld door de fysische half-waarde tijd van de radionuclide, zijn specifieke activiteit en de vector farmacokinetiek) en waarbij de ruimtelijke activiteit-verdeling vaak niet uniform is, zowel op cellulair- als op weefselniveau. Bovendien kunnen vectoren gekoppeld worden aan een overvloed van radionucliden die bèta, alfa of Auger elektronen uitzenden, al dan niet geassocieerd met X of gamma straling. Bijgevolg kunnen de veelgebruikte assumpties voor het modelleren van de dosis respons voor EBRT niet gegeneraliseerd worden naar TRT. Desondanks het frequent en succesvol gebruik van Lu-177-DOTATATE in de ziekenhuizen worden er weinig of geen radiobiologische overwegingen genomen op het moment van de planning of toediening van een behandeling en bovendien is er ook geen overvloed aan data van preklinische studies beschikbaar. Op deze moment wordt een behandeling meestal toegediend als standaard dosis en met een standaard aantal cyclussen, zonder aanpassing voor peptide opname, dosimetrie of radiobiologische- en DNA-beschadigingseffecten in de tumor. Bovendien is er nog steeds een gebrek aan data omtrent de invloed van geabsorbeerde dosis op de reactie en de toxiciteit van een behandeling met radiofarmaceutica, wat een voorwaarde is voor een evidence-based individuele behandeling. Het doel van deze doctoraatsstudie is het ontwikkelen van een kader voor een verbeterde modelering van de dosis-respons (TCP) voor specifieke TRT-scenario’s. De verschillende parameters binnen het TCP model zullen bepaald worden, gebaseerd op extensieve experimentele data, verkregen doormiddel van goed ontworpen experimentele studies die de specifieke TRT blootstelling karakteriseren. De radiofarmaceutica in kwestie bevatten de klinisch relevante DOTATATE vector, gecombineerd met het Lu-177 of het Tb-161 radionuclide, welke getest zijn in goed gekarakteriseerde in vitro en in vivo NET modellen. Door het feit dat Tb-161 een hoger percentage aan interne conversie en Auger elektronen uitzendt, wordt er verwacht dat Tb-161-DOTATATE een hogere geabsorbeerde dosis levert aan de gebonden tumorcellen en aan de direct omliggende cellen. Met behulp van het TCP model dat tijdens dit doctoraat tot stand zal gebracht worden, pogen we om de verwachte verbeterde therapeutische effectiviteit van Tb-161-DOTATATE ten opzichte van Lu-177-DOTATATE aan te tonen.

Datum:1 okt 2021 →  Heden
Trefwoorden:targeted radionuclide therapy, cancer, tumor control probability
Disciplines:Bestralingstherapie
Project type:PhD project