Rationeel ontworpen peptidesondes die radionucliden helpen richten op tumoren die Hsp90 tot expressie brengen

Radiofarmaca zijn een krachtige klasse geneesmiddelen die nood hebben aan nieuwe moleculaire sondes om het aantal potentiële doelwitten verder uit te breiden. Peptiden zijn perfect geschikt voor de rol van een moleculaire sonde vanwege hun hoge specificiteit en gunstige farmacodynamische eigenschappen. Hsp90a werd geïdentificeerd als een biomarker van kanker met ectopische cellulaire lokalisatie. Het richten van de focus op extracellulair Hsp90 biedt een veelbelovende strategie voor de diagnose en behandeling van kanker, maar tot op heden is er geen beschikbare radiotracer die goedgekeurd is voor menselijk gebruik buiten klinische proeven. Het doel van dit project is om een celondoorlaatbare peptideprobe tegen Hsp90a te ontwikkelen én zijn potentieel als radiofarmaceutische vector voor diagnostiek en therapie van kanker te onderzoeken via twee verschillende benaderingen. De eerste benadering is gebaseerd op de gerichte aggregatietechnologie Pept-InTM ontwikkeld door het SWITCH-labo, terwijl de tweede gebaseerd is op het computationele ontwerp gebruik makende van het krachtveld mutatie-software FoldX, gericht op de twee verschillende bindingsinterfaces van Hsp90. De binding van de Pet-In sondes zal in vitro worden onderzocht in twee verschillende borstkankercellijnen waarvan bekend is dat ze Hsp90a afscheiden, gevolgd door affiniteitsstudies met recombinant eiwit met behulp van het Monolith-instrument dat gebaseerd is op de Microschaal thermoforese-technologie. FoldX-gegenereerde peptiden zullen worden gescreend met behulp van een gepoolde bibliotheek met FRET-signaal als een uitlezing van eiwit-peptide-interacties. Peptiden met een hoge bindingsspecificiteit en affiniteit voor Hsp90 zullen radioactief worden gelabeld en hun farmacokinetiek zal in vivo worden onderzocht met behulp van tumormodellen van muizen.