Verbeterde modellering en genetische studies voor overerfbare bloedplaatjes defecten

Aangeboren plaatjesaandoeningen zijn uiterst heterogeen, met genetische varianten in 63 genen, en worden gekenmerkt door bloedingen of maken deel uit van complexe syndromen. Verschillende genen werden ontdekt door whole exome/genome sequencing (WES/WGS) maar vaak is hun rol in bloedplaatjesvorming of -functie niet geweten door een gebrek aan dier- of efficiente cel-gebaseerde modellen. Momenteel kunnen multi- gen panel testen een diagnose stellen voor 48 tot 26% van de patiënten met plaatjesvormings of -functie defecten, respectievelijk. Dit betekent dat vele patiënten zonder diagnose blijven en zelfs als er WGS data van hen beschikbaar zijn, blijft het moeilijk om het causale genetische defect te vinden vanwege de honderden zeldzame coderende varianten die aanwezig zijn. Dit project zal daarom een stamcel-gebaseerd ziektemodel ontwikkelen om gekende en nieuwe genen te bestuderen op basis van CRISPR/cas technologie, kwantitatieve in vivo imaging en genetische studies. Nieuwe genen zullen we zoeken in WGS data afkomstig van niet- gediagnostiseerde patienten en deze zullen aangevuld worden met plaatjes transcriptomen. Dit laat toe om WGS data van differentieel tot expressie gebrachte genen te onderzoeken op varianten. Uiteindelijk kunnen nieuwe kandidaatgenen gebruikt worden om bestaande testen uit te bereiden om detectie te verhogen. Dit project zal ook een bijdrage leveren tot nieuwe inzichten in plaatjes biologie dat nuttig is voor therapeutische ontwikkelingen.