Het blootleggen van de mechanismen van X-chromosoominactivatie en specificatie van het lot van cellen in de vroege menselijke ontwikkeling.

Doseringscompensatie bij zoogdieren tussen XX vrouwelijk en XY mannelijk wordt gemedieerd door X-chromosoominactivatie (XCI). Het niet ondergaan van XCI bij muizen is dodelijk bij XX individuen. XCI heeft gediend als een belangrijk paradigma om epigenetische regulatie te bestuderen. Studies in pluripotente stamcellen van muizen (PSC's) hebben inzichten opgeleverd in de transcriptionele en chromatinedynamiek van XCI en zijn mechanismen. Recent werk suggereert echter belangrijke verschillen in XCI in embryo's van muizen en mensen. De timing en dynamiek van XCI en de rol van lange niet-coderende RNA's lijken te verschillen tussen muis en mens. Hier zal ik gebruik maken van menselijke naïeve pluripotente stamcellen om XCI bij mensen te modelleren. Ik zal menselijke naïeve pluripotente stamcellen induceren om te differentiëren in specifieke geslachten, en moleculaire analyses gebruiken om XCI te documenteren. Ik zal de kinetiek van genexpressie onderzoeken met behulp van eencellige resolutiebenaderingen, waaronder RNA-sequencing en RNA in situ hybridisatie. Ik zal de expressie van lange niet-coderende RNA's en chromatineregulatoren documenteren. Ik zal ook mechanismen onderzoeken door gebruik te maken van pluripotente stamcellijnen die gemuteerd zijn voor kandidaat-regulatoren van XCI, evenals winst-of-functiestudies. Dit werk zal helpen om de regulatie van epigenetische mechanismen en de vroege ontwikkeling van menselijke embryo's beter te begrijpen.