ONTWIKKELING VAN ONTWIKKELINGSSTOORNISSEN IN CENTRAAL-AFRIKA

Ontwikkelingsstoornissen (DD) is een groep stoornissen die wordt gekenmerkt door het niet bereiken van ontwikkelingsmijlpalen, al dan niet met afwijking van de normale morfologie, en aanwezig vóór de leeftijd van 18 jaar. Deze omvatten ontwikkelingsachterstand, intellectuele achterstand (ID), geboorteafwijkingen en bepaalde psychiatrische of neurologische aandoeningen. Ongeveer 1 tot 3% van de kinderen van ≤5 jaar wordt wereldwijd getroffen. Er is weinig bekend in de Afrikaanse populatie waar zowel de genomische diversiteit als de interetnische morfologische variatie groot is. Tot op heden is de genomische basis voor veel DD niet opgehelderd. Verschillende categorieën van genomische varianten of mechanismen kunnen ontsnappen aan de huidige strategieën die worden toegepast voor de klinische interpretatie van genomische gegevens, zoals Mendeliome of Whole Exome Sequencing (WES). Imprinting-stoornissen kunnen bijvoorbeeld ontsnappen aan routinematige filterstrategieën.

Deze studie heeft tot doel diepgaande fenotypische en genotypische studies uit te voeren in een cohort van Congolese individuen met een onverklaarde ontwikkelingsstoornis, om zo bij te dragen aan onze kennis over DD in Centraal-Afrika en de diagnose en begeleiding van individuen met een DD te verbeteren.

Dit onderzoek is uitgevoerd in de Democratische Republiek Congo. We werken samen met gespecialiseerde instellingen en tertiaire ziekenhuizen door het hele land, waar we 150 patiënten met onverklaarbare ontwikkelingsstoornissen moeten rekruteren.

Na systematische klinische fenotypering (inclusief gedetailleerde familie- en persoonlijke geschiedenis en een klinisch onderzoek met behulp van een gestandaardiseerd schema), zal klinische informatie worden geannoteerd met behulp van de Human Phenotype Ontology. Gegevens worden geüpload naar de DECIPHER-database. Er worden klinische foto's gemaakt, opgeslagen in Face2Gene en gebruikt voor de klinische beoordeling door een multicentrisch team van genetici. Die foto's zullen de implementatie van deze tool in de syndromale analyse van Afrikaanse populaties vergemakkelijken.
DNA zal worden geëxtraheerd (uit witte bloedcellen) in het Human Genetics Center van UNIKIN met behulp van de uitzoutprocedure, en de monsters zullen worden overgebracht naar het Sanger Institute for Whole Exome Sequencing (WES). De hoogwaardige bioinformatica-pijpleidingen, die eerder bij het Sanger Institute voor het DDD-project zijn aangelegd, zullen voor dit onderzoek worden gebruikt om verschillende soorten varianten aan te roepen, waaronder CNV's, SNV's en indels. Ik zal variantfiltering en interpretatie uitvoeren. Variantclassificatie zal de ACMG-richtlijnen volgen.

Dit zal resulteren in een cohort van Afrikaanse patiënten met DD en een gevestigde genetische diagnose in bekende of nieuwe genen. De gevonden pathogene varianten zullen worden gecorreleerd met fenotypische gegevens om de bekende genetische syndromen fenotypisch te herdefiniëren en om mogelijke nieuwe fenotype-genotype-associaties te bepalen.
In onopgeloste families zullen we verder onderzoek doen om nieuwe genen voor DD te identificeren: 1) Onderzoek naar imprinting-stoornissen door het ontwerpen en toepassen van een filteralgoritme voor de mechanismen van imprinting-stoornissen die relevante varianten en uniparentale disomie (UPD) kunnen identificeren uit WES-gegevens; 2) Voor de families waar ten minste twee jongens zijn getroffen, zal ik een diepgaande analyse maken van de regio's van homozygotie (ROH): ik zal de mate van inteelt vinden, en voor ouders die nauwer verwant lijken te zijn, ik berekent de genomische verwantschapscoëfficiënt van bloedverwante ouders met de getroffen kinderen op basis van de lengte van ROH's of met behulp van de bekende toolsets als IBDelphi. Deze analyse zal het mogelijk maken om structurele varianten en aandoeningen van autosomaal recessieve aandoeningen te bepalen, inclusief pathogene varianten die op twee allelen worden gedeeld (geval van samengesteld heterozygoot); 3) Nieuwe kandidaatgenen zullen ook worden gezocht door de LoF-intolerantie en Knock Out-intolerantie te onderzoeken met behulp van gegevens die zijn gegenereerd via deze studie en begeleidende studies over Congolese referentiepatiënten en MATCHMAKER zal worden gebruikt om andere patiënten te identificeren die varianten in deze nieuwe kandidaatgenen dragen.