De rol van cel oppervlakte receptor regulering in de maturatie en plasticiteit van dendritische spines

Synapsen, de sterk georganiseerde cellulaire verbindingen tussen pre- en postsynaptische neuronen, zijn essentieel voor informatieoverdracht en -verwerking in het zenuwstelsel. Hoewel we aanzienlijke vooruitgang hebben geboekt in het identificeren van de cel-oppervlakte receptoren die belangrijk zijn voor de organisatie en maturatie van synapsen, blijven de signaalmechanismen die er op volgen grotendeels onbekend. Het ophelderen van deze intracellulaire signaaltransductiewegen is belangrijk om beter te begrijpen hoe synapsen zich vormen en veranderen in reactie op neurale activiteit, en hoe deze processen verstoord kunnen zijn bij neurologische ontwikkelingsstoornissen. We hebben onlangs een nieuw mechanisme geïdentificeerd waarmee een synaptische organiserende cel-oppervlakte receptor, het postsynaptische G-eiwit-gekoppelde receptor-achtige eiwit Gpr158, de maturatie van dendritische spines in corticale en hippocampale neuronen reguleert. Onze bevindingen suggereren dat Gpr158-gemedieerde cel-oppervlakte naar endoplasmatisch reticulum (ER) communicatie een belangrijke regulator is van dendritische spine maturatie. In dit project zullen we de signaalmechanismen stroomafwaarts van Gpr158 ophelderen en nagaan of deze ook een rol spelen in synaptische plasticiteit-geïnduceerde veranderingen in dendritische spines. We zullen de eiwitsamenstelling van ER - cel-oppervlak contacten in gekweekte neuronen en in vivo karakteriseren met behulp van proteomics en bepalen hoe de eiwitsamenstelling kan veranderen in reactie op neurale activiteit. Tenslotte zullen we nagaan of de geïdentificeerde moleculaire mechanismen algemeen toepasbaar zijn op andere synaptische cel-oppervlakte receptoren in de controle van dendritische spine maturatie en plasticiteit. De resultaten zullen een belangrijk inzicht verschaffen in de intracellulaire signaalmechanismen die de maturatie en plasticiteit van dendritische spines controleren.