Het blootleggen van de rol van het epigenoom in atriale remodellering die ten grondslag ligt aan de overgang van paroxysmale naar permanente atriale fibrillatie door Single Cell Omics

Atriale fibrillatie (AF) is de meest voorkomende aanhoudende klinische tachyaritmie die begint als paroxysmale atriale fibrillatie (PAF) en geleidelijk overgaat in permanent atriale fibrillatie (PeAF). De huidige therapeutische strategieën voor AF zijn geassocieerd met relatief veel recidief en pro-aritmische bijwerkingen. Er is dus behoefte aan een behandeling die de cellulaire substraten voor de overgang van PAF naar PeAF beperkt. Verschillende observaties suggereren een prominente rol voor epigenetische regulatie bij de bevordering van AF, hoewel een directe link in het bemiddelen van AF-progressie van PAF naar PeAF slecht wordt begrepen. Mijn gastlaboratorium heeft onlangs aangetoond dat verlies van EHMT1 en 2 en dus H3K9me2 bijdraagt aan hypertrofische hermodellering van het hartventrikel. Of dit mechanisme bijdraagt aan atriale remodellering is niet vastgesteld. Daarom is het doel van het voorgestelde project om de transcriptionele veranderingen bloot te leggen die de overgang van PAF naar PeAF bemiddelen en om de rol van het epigenoom in deze transcriptoomremodellering te bepalen. Tot nu toe is analyse van atriale remodellering uitgevoerd op weefselniveau door middel van bulksequencing-benaderingen. Atriaal weefsel omvat echter een aantal celtypen die elk deelnemen aan atriale hermodellering tijdens ziekte. Door genexpressie en epigeneoomveranderingen op het niveau van een enkele cel en in het individuele celtype te analyseren, willen we de relatieve bijdragen identificeren van veranderingen aan het fenotype van de atriale cardiale myocyten versus die van het fenotype en de samenstelling van de vele andere celtypen van de atria zoals fibroblasten. Deze nieuwe benaderingen zullen nieuwe biologie blootleggen die voorheen niet toegankelijk was met bulkweefselanalyse. Het blootleggen van celspecifieke mechanismen kan de basis vormen voor vertaling naar effectieve therapieën die kunnen worden gebruikt om ziekteprogressie te voorkomen of pathologie om te keren