Ontwerp en ontwikkeling van FabV-remmers als een nieuwe klasse antibacteriële middelen voor pathogene Gram-negatieve bacteriën

Vanwege de snelle verspreiding en voortdurende dreiging van antimicrobiële resistentie (AMR), is er dringend behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe klassen antibiotica. Ondanks een hernieuwde publieke belangstelling, zal het huidige tempo van de ontwikkeling van geneesmiddelen onvoldoende zijn om de dreigende AMR-crisis te boven te komen. Daarom is de identificatie van nieuwe medicijndoelen en het ontwerp van remmers van primordiaal belang. De vetzuursynthese (FASII) route in bacteriën is een onderbelicht en vitaal proces. Het enoyl acyl carrier proteïne reductase (ENR), een van de enzymen in deze route, is een veelbelovend doelwit voor de ontwikkeling van antibiotica. FabI, een ENR-enzym, staat bekend als het doelwit van triclosan, een van de meest voorkomende toevoegingen aan consumentenproducten. Recent zijn FabI-remmers met een beter biobeschikbaarheids- en toxiciteitsprofiel gerapporteerd als een potentiële nieuwe klasse antibiotica. De toepassing bij verschillende pathogene Gram-negatieve bacteriën wordt echter gehinderd door de (co) expressie van FabV, een ENRisozym. In de huidige toepassing zullen FabV-remmers worden ontworpen, geoptimaliseerd en getest op zowel enzymatische als in vitro bacteriële groeiremming. Antimicrobiële middelen op basis van FabVremmers kunnen belangrijke pathogenen, zoals P. aeruginosa en B. mallei, opnieuw sensibiliseren voor FabI-remmers, terwijl ze de bacteriegroei van soorten direct remmen met FabV als het enige ENR-isozym.