Preklinische ontwikkeling van nieuwe chimerische antigeenreceptor (CAR)-gemodificeerde cellulaire immuuntherapieën voor hematologische kwaadaardigheden.

De meeste CAR-T celtherapieën bij MM zijn gericht tegen BCMA, een doelwitantigeen dat in hoge mate tot expressie komt op de kwaardaardige plasmacellen. Het wordt steeds duidelijker dat het BCMA-bindingsfragment van de CAR, dat afkomstig is van een monoclonaal antilichaam, een grote determinant is van de klinische effectiviteit van BCMA-gerichte CAR-T-celtherapieën. Hier willen wij in dit project verder op ingaan en willen wij BCMA antilichamen afkomstig van verschillende diersoorten bestuderen voor hun geschiktheid voor toepassing in CAR-T-celtherapieën voor MM. De meeste CAR-T cellen krijgen hun exogeen erfelijk materiaal aangeleverd via virale vectoren of transposons. Een groot nadeel van virale aanleveringsmethoden zijn de uiterst gespecialiseerde infrastructuur en lange tijd benodigd voor productie. Om het productieproces te versnellen, veiliger te maken en insertie in het genoom van het CAR-DNA te omzeilen, willen we gebruik maken van episomale vectoren. Deze bestaan extrachromosomaal, maar worden wel mee gekopieerd en zodanig doorgegeven aan de dochtercellen als de T-cellen expanderen. Daarnaast willen we zeer specifiek bepaalde CAR-receptoren uit- of aanschakelen. De transcriptie van deze CARs willen we reguleren via (de)methylatie van de desbetreffende genen. Het laat ook toe om het productieproces van CAR-T cellen te optimaliseren en versnellen door verschillende CARs te incorporeren in een T-cel en slechts de gekozen CAR in te schakelen. Dit zou zijn toepassing kunnen vinden bij allogene celtherapie, waarbij er verschillende CARs off-the-shelf in één allogene T-cel/NK-cel aanwezig zijn.

Trefwoorden:HEMATOLOGISCHE NEOPLASMEN, CHIMERISCHE ANTIGEN RECEPTOREN, IMMUUNTHERAPIE

Disciplines:Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd, Hematologie, Kankertherapie