Farmacoepigenetica: opweg naar een gepersonaliseerde behandeling met epidrugs

Post-translationele modificaties op histoneiwitten (hPTM's) worden al lang erkend als cruciale epigenetische regulatoren die Eukaryote eiwitexpressie en dus gezondheid en ziekte mediëren. In vergelijking met andere epigenomische profileringstechnieken is de grootschalige studie van hPTMs echter nog onderontwikkeld. Dit belemmert een mechanistisch begrip van dit regulatiemechanisme, wat op zijn beurt de studie van ziektemechanismen, toxicoepigenetica, geneesmiddelenontwikkeling en farmacoepigenetica belemmert. Hier stel ik voor om een niet-gerichte massaspectrometrie-gebaseerde assay op histonen te ontwikkelen. In het bijzonder streef ik ernaar om de data-onafhankelijke acquisitie (DIA) workflow die de afgelopen jaren in ons laboratorium is geoptimaliseerd (hSWATH) voor het eerst toe te passen om de uitkomst van behandeling met epidrugs te voorspellen bij T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL). Om dit te doen, zal ik (i) de datakwaliteit en data-analyse van de workflow optimaliseren, (ii) dit toepassen op 20 verschillende T-cellijnen om een histonbibliotheek te creëren, (iii) deze cellijnen behandelen met een epidrug-bibliotheek en resistentie monitoren. Door (iv) het matchen van de initiële histon-vingerafdrukken van resistente versus gevoelige cellijnen, zal een voorspellend patroon ontstaan dat (v) kan worden gebruikt op patiëntenstalen om de behandeling aan te passen.