Modelgeïnformeerde geneesmiddelontwikkeling: toepassing op door geneesmiddelen geïnduceerde cholestase

Geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging (DILI) kan de leverfunctie aantasten en tot leverfalen of zelfs de dood leiden, wat een aanzienlijke belasting voor het gezondheidszorgsysteem met zich meebrengt. Bovendien kunnen kandidaat-geneesmiddelen die de lever beschadigen, klinische proeven beëindigen, worden afgekeurd of uit de handel worden genomen, wat beide aanzienlijke verliezen voor de farmaceutische bedrijven veroorzaakt. Om de veiligheid van geneesmiddelen te verbeteren en het verloop tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen tot een minimum te beperken, is het essentieel om benaderingen te ontwikkelen om het risico op DILI in een vroeg stadium te detecteren. Aangezien cholestase doorgaans gepaard gaat met veranderde galzuurhomeostase, worden geneesmiddelinteracties die de dispositie van galzuren moduleren beschouwd als een belangrijk onderliggend mechanisme van DILI. Het is consequent dat vroege detectie van verstoorde galzuurhomeostase het potentieel van DILI veroorzaakt door een medicijn (kandidaat) kan informeren. In silico-modellering en simulatie kunnen de bevindingen van in vitro, in vivo dierstudies translationeel worden geïntegreerd in klinische studies en de bottom-up voorspelling van in vivo risico's mogelijk maken. Daarom is het doel van dit doctoraatsproject (1) het ontwikkelen van een bottom-up fysiologisch gebaseerde (farmaco)kinetische (PB(P)K) modelleringsstrategie voor galzuren en geneesmiddelen in speciale populaties; (2) omgaan met de variabiliteit van patiënten bij het voorspellen van de blootstelling aan geneesmiddelen; (3) mechanistische kennis over DIC- en PB(P)K-modellering integreren om in vivo DIC-risico te voorspellen. Uiteindelijk wordt verwacht dat dit doctoraatsproject informatie zal geven over de veiligheid van geneesmiddelen in een vroeg stadium van de ontwikkeling van geneesmiddelen.