Screeningsplatform voor perifere neuropathieën in geïnduceerde pluripotente stamcellen afgeleide 2D- en 3D-modellen.

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) omvat een groep van erfelijke perifere zenuwaandoeningen die leiden tot spierzwakte en atrofie, en treft 1 op 2500 mensen wereldwijd. De ontwikkeling van een efficiënte behandeling wordt bemoeilijkt door de uitgesproken klinische en genetische diversiteit van deze ongeneeslijke progressieve aandoening. De meeste kandidaat-geneesmiddelen bevinden zich in een laboratorium of preklinische fase, en tot op heden werd slechts één fase III klinische studie bereikt voor de meest voorkomende vorm, CMT type 1A. Tot nu toe werden alle therapeutische studies uitgevoerd in kleine diermodellen (rat, muis) die een specifieke gen-mutatie nabootsen voor een aantal subtypes van de ziekte van CMT. Aangezien er meer dan duizend verschillende mutaties aanleiding geven tot deze ziekte, is het onmogelijk om voor elke gen-mutatie die CMT veroorzaakt een diermodel aan te maken. Daarbij moet men rekening houden met de hoge kostprijs, de ethische bezwaren (3R principe voor gebruik van proefdieren) en complicaties die zich kunnen voordoen tijdens de ontwikkeling van transgene proefdieren en de lange doorlooptijd aangezien de ziektesymptomen typisch slechts optreden op (jong)volwassen leeftijd. Bovendien verschilt het metabolisme tussen mens en deze kleine proefdieren aanzienlijk, wat gevolgen kan hebben voor het bepalen van de juiste dosis en het effect van een geneesmiddel op lange termijn. De iPSC-technologie biedt hiervoor een oplossing. We hebben recent kunnen aantonen dat geïnduceerde pluripotente stamcel (iPSC) afgeleide zenuwcellen van CMT type 2 patiënten, veroorzaakt door verschillende gen-mutaties, gemeenschappelijke kenmerken delen. We hebben eveneens aangetoond dat we in deze iPSCneuronen de progressieve mitochondriale disfunctie gedeeltelijk konden herstellen door middel van een therapeutisch molecule. Het door ons ontwikkelde testplatform bestaat uit het: - Meten van zenuw-uitgroei; - Bepalen van het axonaal transport; - Karakteriseren van de mitochondriale disfunctie; - Fenotyperen d.m.v. microscopische technieken (licht, fluorescentie, elektronen microscopie). SCREEN4PN heeft als doel het platform verder te optimaliseren, uit te bouwen en te standaardiseren, en - zeer belangrijk-, het uit te breiden van een 2D- naar een 3D-celmodel door het introduceren van neuromusculaire organoïden (NMOs). Het uiteindelijke doel is om dit 2D en 3D platform aan te bieden aan de farmaceutische industrie, Clinical Research Organisaties (CROs), en academische instellingen. In eerste instantie wordt SCREEN4PN een testplatform voor CMT-gerichte therapieën, om het vervolgens uit te breiden naar andere perifere neuropathieën en neuromusculaire aandoeningen. Het iPSC-testplatform (2D en 3D), SCREEN4PN, zou de procedure voor het uittesten van kandidaatgeneesmiddelen en biomerkers voor deze diverse groep van erfelijke neuropathieën aanzienlijk moeten verkorten; met een factor 5 t.o.v. van proefdieronderzoek (van meer dan een jaar naar 4 maanden). Ook de kost voor de screening van kandidaat therapeutische moleculen zou moeten reduceren met een factor 4. Tevens zal het aantal experimenten en de experimentele variabiliteit, dat eigen is aan het proefdieronderzoek, verminderen. Het SCREEN4PN platform, bestaande uit patiënt- en controle-afgeleide iPSC-neuronen en NMOs (2D- en 3Dculturen), gecombineerd met een aantal gestandaardiseerde testen, zal de farmaceutische industrie ten goede komen bij het evalueren en/of valideren van hun therapieën of biomerkers in een relevant model; niet enkel voor CMT maar ook voor andere gerelateerde neuromusculaire en neurodegeneratieve aandoeningen. Het is de uiteindelijke bedoeling om via een Spin In of Spin Off deze niche CRO-activiteit aan te bieden aan zowel de farmaceutische industrie, CROs en de academische wereld.

Trefwoorden:ZIEKTE VAN CHARCOT-MARIE-TOOTH

Disciplines:Neurologische en neuromusculaire ziekten