Ontwikkeling van een allel-specifieke crispr-nuclease gentherapie voor laattijdig neurosensorieel gehoorverlies in een gehumaniseerd dfna9 muismodel.

Gehoorverlies treft 1.5 miljard mensen wereldwijd en werd door de Wereldgezondheidsorganisatie aangeduid als een prioritaire ziekte voor onderzoek naar therapeutische interventies. DFNA9 is de meest voorkomende erfelijke aandoening in België en Nederland die gehoorverlies veroorzaakt vanaf 20-30 jaar en evolueert in de richting van doofheid op 60-70 jaar. Momenteel is er geen therapie beschikbaar. Het doel van dit project is het ontwikkelen van gentherapie die de progressie van DFNA9 kan vertragen of stoppen voor aanvang van het gehoorverlies. Slechts één van de twee kopieën van het COCH-gen is gemuteerd in DFNA9 en codeert voor een toxisch eiwit dat het binnenoor beschadigt. Onze therapeutische benadering is ontworpen om de productie van dit gemuteerde COCH-eiwit te stoppen, waardoor de patiënt alleen gezonde COCH-eiwitten overhoudt. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat één gezond COCH-gen voldoende is voor normaal gehoor. Het is van belang dat de eiwitproductie van het gezonde COCH-gen niet wordt beïnvloed. Aangezien mutant en gezond COCH slechts één nucleotide van elkaar verschillen, is een hoge gevoeligheid en specificiteit essentieel om het mutante COCH-gen te herkennen. Om dit te bereiken zullen we de genetische tool "CRISPR-Cas9" aanpassen. Dit project zal inzicht geven in welke aanpak het meest geschikt is om de productie van mutante COCH-eiwitten veilig en specifiek te blokkeren en zal de basis leggen voor verdere (pre-)klinische ontwikkeling.

Trefwoorden:ERFELIJKE DOOFHEID, GENTHERAPIE

Disciplines:Klinische genetica en moleculaire diagnostiek, Genetica, Otologie

Project type:Samenwerkingsproject