Ruimtelijk-georganiseerde 3D Humane Cardiale Dubbellaagse Modellen voor Duchenne Cardiomyopathie-Modellering en Ontdekking van Geneesmiddelen

Duchenne spierdystrofie (DMD) is een X-gebonden recessieve neuromusculaire aandoening die wordt gekenmerkt door DYSTROPHIN (DYS)-deficiëntie. DYS is een sarcolemmaal eiwit dat voornamelijk het cytoskelet verbindt met de extracellulaire matrix (ECM), door interactie met het dystrofine-glycoproteïnecomplex (DGC). Gedilateerde cardiomyopathie (DC) is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met DMD in een laat stadium. Bovendien ontwikkelen DMD-patiënten vaak een linkerventrikel non-compactie (LVNC) stoornis, als gevolg van de verandering van het endocardium, dat wordt gekenmerkt door prominente linkerventrikeltrabeculae, diepe intertrabeculaire uitsparingen en een dunnere verdichte laag. De biologie die ten grondslag ligt aan de verstoring die wordt waargenomen in het endocardium dat leidt tot DC en uiteindelijk overlijden, is slecht onderzocht vanwege het ontbreken van preklinische modellen die in staat zijn om de kenmerken van LVNC te recapituleren die zich ontwikkelen bij DMD-patiënten. We zijn dus van plan een 3D-model te maken om de progressie van DMD-cardiomyopathie te bestuderen en te valideren in muizenmodellen. Door middel van single-cell RNA-sequencing en ATAC-sequencing willen we de sleutelfactoren identificeren die de ontwikkeling van DC differentieel reguleren in vergelijking met normale cardiale ontwikkeling, zowel op epigenomisch als transcriptomisch niveau.