Verbeterde translationele colon-specifieke in vitro weefselmodellen voor de beoordeling van de dispositie, het metabolisme en de veiligheid van geneesmiddelen

Het overkoepelende doel van dit doctoraatsonderzoek is het valideren van colon-specifieke in vitro modellen alsook een diepgaande functionele karakterisatie betreffende de accurate weergave van de dispositie, het metabolisme en het veiligheidsprofiel van geselecteerde geneesmiddelen in het colon. Hierbij ligt een specifieke focus op de reproduceerbaarheid en de schaalbaarheid van de geselecteerde modellen met het oog op het gebruik in farmaceutisch onderzoek. De geplande onderzoeksactiviteiten omvatten: (1) het opzetten en karakteriseren van 1 tot 2 verbeterde translationele colon-specifieke in vitro modellen in hun vermogen om de dispositie, het metabolisme en de toxiciteit van geneesmiddellen in het colon nauwkeurig te beoordelen; (2) het genereren van een vergelijkende dataset van translationele intestinale (colon en/of dunne darm) in vitro modellen die de dispositie, het metabolisme en de toxiciteit van geneesmiddelen beschrijven; (3) onderscheid maken tussen de sterke en zwakke punten van elk model; (4) het identificeren van het (de) meest geschikte model(len) voor intern gebruik bij Janssen Pharmaceutica. De belangrijkste modellen die zullen worden gebruikt, omvatten: (a) primaire menselijke organoïden (Hubrecht Organoid Technology, HUB; Utrecht, Nederland); (b) Menselijke 3D-colon microtissues (dunne darm en colon; MatTek Life Sciences, Ashland, MA, VS); (c) Caco-2-monolayers (humane colorectale adenocarcinoomcellijn), als in vitro gouden standaard. Deze modellen zullen de basis vormen voor de studies waarin de dispositie, het metabolisme en de veiligheid van geneesmiddelen bestudeerd worden in de loop van dit project. Een detachering van 4 maanden zal plaatsvinden aan de Universiteit van Parma (adviseur: Prof. Dr. Simona Bertoni) in de 26ste maand van het project, waarbij het expliciete doel is om absorptiestudies uit te voeren in een pathophysiologisch in vitro colon-model (bijv. Inflammatory Bowel Disease, IBD).