Structureel-dynamische eigenschappen van het Bcl-2/IP3R complex die aan de basis liggen van complexvorming, functie & ziekte (BInamics)

Anti-apoptotische Bcl-2-eiwitten werken niet alleen in de mitochondriën waar ze de afgifte van pro-celdoodfactoren voorkomen, maar functioneren ook op het endoplasmatisch reticulum (ER), het organel dat dient als de belangrijkste calciumopslagplaats in zoogdiercellen. Op de Eerste Hulp remt Bcl-2, via zijn “BH4-domein”, rechtstreeks de IP3-receptor, een groot kanaal voor calciumafgifte, waardoor mitochondriale Ca2 + -overbelasting en dus celdood wordt voorkomen. Eerdere studies gaven aan dat het "BH4-domein" van Bcl-2 zich richt op twee regio's in het IP3R-kanaal. Recente cryoEM-onderzoeken hebben aangetoond dat deze Bcl-2-bindingsplaatsen zich bovenaan de kanaalstructuur bevinden, in principe buiten het bereik van het BH4-domein van Bcl-2. Het is dus niet duidelijk hoe Bcl-2, een "dwergproteïne", via zijn BH4-domein IP3R-kanalen, gigantische kanalen, kan remmen. Met behulp van een interdisciplinaire benadering die biofysica, biochemie & celbiologie combineert met structurele dynamica van eiwitten (BInamics), willen we de mechanismen ontrafelen waarmee Bcl-2 de activiteit van IP3R controleert. Bovendien zijn fosforylering en ziektegerelateerde mutaties, waaronder Bcl-2-mutaties die onlangs opgedoken zijn bij leukemiepatiënten die langdurig met venetoclax werden behandeld, aanwezig in Bcl-2, maar hun impact op de eigenschappen van Bcl-2 om de IP3R-functie te moduleren, blijft onbekend. Met BInamics willen we hun impact op IP3R / Bcl-2-complexen toelichten.