Gentherapie tijdens ex-vivo longperfusie ter behandeling van primaire greffe-dysfunctie na longtransplantatie

Voor patiënten met ernstige longziekten is longtransplantatie (LTx)
vaak de laatste levensreddende behandelingsoptie. De overleving na
LTx is echter beperkt tot 56% na 5 jaar. Primaire greffe-dysfunctie
(PGD) is een belangrijke risicofactor voor slechte overleving. Ernstige
PGD komt voor bij 30% van de patiënten na LTx en uit zich als
longoedeem, slechte gasuitwisseling en verminderde compliantie. De
behandelingsopties voor PGD zijn beperkt. Normotherme ex-vivo
longperfusie (EVLP) houdt de donorlongen in een fysiologische en
metabole toestand en is een uniek platform voor behandeling. Met
gentherapie (CRISPR) trachten wij genen verantwoordelijk voor PGD
uit te schakelen. Hiervoor willen we de adeno-geassocieerde virale
(AAV) vector toedienen die ervoor zorgt dat CRISPR-Cas9 veilig
binnengebracht wordt in de longcellen. Als eerste willen we een
model van rat PGD na EVLP en LTx valideren waarbij PGD wordt
gemeten met in-vivo CT en longfunctie (compliantie, gasuitwisseling).
In een tweede stap willen we met een luciferase-beladen AAV vector
de transgen-expressie meten tijdens EVLP en na LTx. Ten derde
willen we onderzoeken of een CRISPR-beladen AAV vector – gericht
tegen een PGD-geassocieerd gen (bv. IL-6) - de ernst van PGD na
rat EVLP en LTx kan verminderen. Het combineren van CRISPRCas9
gentherapie met de AAV vector, toegediend tijdens EVLP is
een vernieuwend concept dat nieuwe strategieën voor behandeling
van PGD en longziekten in het algemeen toelaat.