Combinatorische, hoge doorvoer organoid analyses voor gepersonaliseerde medicijnen

De vooruitzichten voor patiënten met cystische fibrose (CF) zijn de afgelopen jaren drastisch veranderd met de komst van CFTR-modulatoren, een nieuwe behandelingsklasse die verschillende mutatiespecifieke geneesmiddelen omvat. Recente inspanningen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn gericht op de meest voorkomende CFTR-mutatie (F508del) en een handvol minder frequente mutaties, met uitzondering van ongeveer 10% van de patiënten met alleen zeldzame mutaties, die afhankelijk zijn van academisch onderzoek en publiek-private partnerschappen om efficiënte behandelingen te bieden. Voor deze patiënten zijn de huidige technieken voor gepersonaliseerde medicijnen arbeids- en kostenintensief. Daarom zouden innovaties die de doorvoer verhogen, in combinatie met een vermindering van de steekproefomvang en het reagens volume, van grote economische en maatschappelijke waarde zijn. In dit project zullen we onderzoeken, op biobanked rectale organoïden van ~70 CF-patiënten met zeldzame mutaties die niet in aanmerking komen voor gelicentieerde geneesmiddelen: (1) Nieuwe combinaties van CFTR-modulatoren, goedgekeurd of in een late ontwikkelingsfase, in hun vermogen om de CFTR-functie te herstellen (2 ) Voor mutaties die niet door verbindingen kunnen worden gered, zullen we op maat gemaakte CRISPR-Cas-gebaseerde genbewerking strategieën ontwikkelen. Om het proces op te schalen, zullen we een nieuw microfluïdisch High-Throughput Screening (HTS)-platform ontwikkelen, met verhoogde testcapaciteit op kleinere organoïde monsters, waardoor wegen worden geopend voor snelle en ex-vivo HTS voor medicijn- en genbewerking therapieën in een gepersonaliseerd medicijn nadering.