Enterische gliacellen: cellulaire en moleculaire analyse van een opkomende speler in darmgezondheid en -ziekte

Enterische gliacellen hebben het unieke vermogen om te reageren op omgevingsprikkels en specifieke toestanden aan te nemen, waaronder een reactief fenotype genaamd "gliosis". Verschillende studies hebben gemeld dat het fenotype van enterische gliacellen verandert bij chronische inflammatoire aandoeningen, zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Echter, hoewel de rol van enterische gliacellen goed is beschreven bij inflammatoire darmaandoeningen (IBD), is hun betrokkenheid bij coeliakie (CD) tot nu toe slecht onderzocht. CD is een chronische T-cel-gemedieerde enteropathie die wordt getriggerd door de consumptie van gluten bij genetisch vatbare individuen. Ooit beschouwd als voornamelijk beperkt tot kinderen en het veroorzaken van gastro-intestinale symptomen, wordt CD nu beschouwd als een systemische aandoening met een breed scala aan klinische presentaties die alle leeftijdsgroepen beslaan. Rekening houdend met alle gemeenschappelijke kenmerken tussen IBD en CD en het bewijs dat enterische gliacellen een rol spelen in verschillende fysiologische en pathologische processen in de darm, is het waarschijnlijk dat enterische gliacellen ook betrokken kunnen zijn bij de pathogenese van CD.

Gezien het gebrek aan beschikbare gevestigde enterische gliacellijnen en de technische moeilijkheden verbonden aan het verkrijgen van enterische gliacellen uit weefselmonsters, was de eerste stap van dit werk de generatie van de eerste geïmmortaliseerde menselijke enterische gliacellijn (aangeduid als hEGC-ClK-kloon) via een gevalideerd lentiviraal transgeen protocol. Vervolgens werd de hEGC-ClK-celijn gedetailleerd gekarakteriseerd en gebruikt als een experimenteel model van menselijke enterische gliacellen om de effecten van door gluten afgeleide gliadine en door gluten afgeleide cytotoxische peptide p31-43 te testen. Onze resultaten toonden aan dat gliadine in staat was om oxidatieve stress te induceren in enterische gliacellen, gevolgd door mitochondriale schade en uiteindelijk resulteerde in caspase-gemedieerde apoptotische celdood. Aan de andere kant had p31-43 mildere cytotoxische effecten op enterische gliacellen, waarbij gliosis werd geactiveerd en het Nrf2/Keap1-gemedieerde antioxidantafweersysteem werd geactiveerd. Bovendien werden de moleculaire resultaten gevalideerd door proteomische analyse en vergeleken met de effecten waargenomen in primaire muizen enterische gliacellen. Deze gegevens benadrukten de belangrijke, maar niet voldoende, bijdrage van p31-43 aan de cytotoxiciteit van gliadine jegens enterische gliacellen, wat suggereert dat andere door gluten afgeleide peptiden mogelijk betrokken zijn. Al met al suggereren onze resultaten een mogelijke betrokkenheid van enterische gliacellen bij de pathogenese van CD, waarbij enterische gliacellen worden geïdentificeerd als een potentieel nieuw therapeutisch doelwit voor de behandeling van CD-patiënten.