Beoordeling van de bijdrage van ontwikkelingsenhancers bij craniofaciale aandoeningen

Craniofaciale misvormingen zijn bij de meest voorkomende aangeboren afwijkingen in mensen (1/1600 pasgeborenen). Ze hebben significante psychosociale consequenties en een directe impact op basis functies zoals spreken of eten. Hoewel het evident is dat de vorm van het menselijk gezicht erfelijk is, blijft de genetische basis van craniofaciale ontwikkeling, en bij gevolg de genetische oorzaken van veel craniofaciale aandoeningen grotendeels onbekend. Recentelijk is aangetoond dat ontwikkelingsenhancers een actieve rol spelen in craniofaciale ontwikkelijking door controle uit te oefenen op de ruimtelijke en temporale regulatie van verschillende craniofaciale genregulatienetwerken. Meer specifiek hebben wij en anderen craniofaciaalspecifieke enhancers gevonden en hun activiteit gekarakteriseerd. We hebben aangetoond dat variatie in hun sequentie (deletie of enkele basepaar mutaties) een impact hebben op hun normale genexpressie programma’s en zo normale of pathologische morfologische schedelveranderingen kunnen induceren. Een grote uitdaging in het begrijpen van de rol van enhancers in ontwikkelingsprocessen is gerelateerd aan hun vermogen om genen te reguleren over grote afstand. Verder vormt het uitkammen van de belangrijkheid en hiërarchie van regulerende signalen in (craniofaciale) genregulatie landschappen een grote uitdaging. Om deze problemen op te lossen en inzicht te verkrijgen in de moleculaire functies van enhancers, hebben we recentelijk gen(en)-enhancer(s) chromatine interactie kaarten van faciale protuberansen in jonge embryonale muizen verkregen. Deze lichten in totaal 327 459 unieke interacties uit, waarvan 77% tot het gen-intergen type behoren. Verrijkingsanalyses met gekoppelde epigenomische data tonen aan dat deze interacties significant verrijkt zijn in craniofaciaal regulerende sequenties en dus gebruikt kunnen worden om het regulerende landschap van gekende craniofaciale genen of van craniofaciaal-geassocieerde GWAS loci te ontrafelen. Tot slot, onze data wijst ook naar nieuwe vermoedelijk craniofaciale genen en regulerende sequenties.