< Terug naar vorige pagina

Project

Astrocytendisfuncties bij het Phelan-McDermid-syndroom: van mechanismen naar nieuwe therapeutische strategieën (SHANKAstro)

Het ontbreken van één kopie van het Shank3-gen is de belangrijkste oorzaak van de neuropsychiatrische symptomen van het Phelan McDermid-syndroom (PMS), een neurologische ontwikkelingsstoornis die wordt gekenmerkt door een verstandelijke beperking en autistisch-achtige stoornissen. Tot op heden zijn Shank3-gerelateerde syndromen alleen onderzocht vanuit een neuronaal perspectief, maar recente gegevens hebben een mogelijke betrokkenheid van astrocytische Shank3 bij de pathofysiologie van PMS aan het licht gebracht. Astrocyt-specifieke deletie van Shank3, vroeg in de postnatale ontwikkeling, heeft een impact op de mGluR5-activiteit, een belangrijke signaalroute tijdens de postnatale ontwikkeling van astrocyten. Dit wordt geassocieerd met verminderde rijping van astrocyten en recapituleert veel van de belangrijkste fenotypes van PMS-muismodellen, zoals verminderde synaptogenese, repetitief gedrag en cognitieve disfunctie. Deze bevindingen suggereren dat defecten in de postnatale rijping van Shank3-mutante astrocyten (ten minste gedeeltelijk) de neuronale dysmorfogenese, synaptopathieën en gedragsstoornissen geassocieerd met Shank3-gerelateerde syndromen kunnen verklaren. Door astrocytenspecifieke Shank3 te verwijderen en opnieuw tot expressie te brengen in systemen variërend van in vitro-culturen tot ultramoderne diermodellen en van de volgende generatie patiënt afgeleide hersenorganoïden, zullen we belangrijke nieuwe inzichten kunnen bieden in de pathologische mechanismen van neurologische ontwikkeling bij PMS. Deze zouden de ontwikkeling van therapieën voor PMS en mogelijk andere autismespectrumstoornissen kunnen leiden die worden gekenmerkt door mGluR5-signaleringsdisfunctie.

Datum:1 mei 2022 →  Heden
Trefwoorden:Electrophisiological approaches, Stem cells and neural differentiation/cell therapy, Animal studies, astrocytes
Disciplines:Dierlijke cel- en moleculaire biologie